何春晖，李玲玲，余炳莹

（1.信阳市中医院，河南 信阳 464000；2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000）

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是临床40 岁以下女性较为常见的一种妇科疾病，是由多种因素引起的卵巢功能衰减，主要表现为月经异常、潮热、雌激素低下等，且常合并有不孕症，不利于女性生殖健康［1－2］。西医治疗POI 多采用激素补充疗法，存在一定不良反应且疗效不甚理想［3］。中医药在治疗POI 方面疗效显著，并在长期的临床实践中积累了丰富的经验。中医学认为，POI 的发生多为肾虚所致，以肾精亏虚为主，同时存在心、脾、肝不足，与肝郁脾虚关系密切［4－6］。因而，POI 的临床治疗应以补肾为主，辅以疏肝之法，故本研究主要探讨补肾疏肝方治疗POI 合并不孕症患者子宫内膜厚度，以及血清卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH），及其对妊娠成功率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择信阳市中医院2018年1月—2020年12月期间收治的158 例POI合并不孕症患者，采用计算机SAS软件包产生的随机编号，将158 例患者随机分为观察组和对照组，每组79 例。观察组年龄（32.64 ± 5.92）岁，既往分娩史37 例，病程（1.47±0.62）年；对照组年龄（33.17 ± 5.64）岁，既往分娩史42 例，病程（1.65 ±0.71）年。年龄、病程等一般资料比较，无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经信阳市中医院医学伦理委员会批准通过（No.2018－023－01）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

符合《实用妇科内分泌学》中POI合并不孕症的诊断标准［7］。40 岁以下女性；经量少、稀发或停经≥4 个月；至少2 次血清基础FSH ＞25 U/L（间隔＞4 周）或FSH/LH ＞3.6；伴有潮热汗出、烦躁易怒等雌激素缺乏症状；性生活正常，未避孕1年未孕。

1.2.2 中医诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［8］中关于“月经后期”“不孕症”的诊断标准，辨证分型为肾虚肝郁型。主症：①婚后不孕；②月经稀发或经量过少；③腰酸乳胀。次症为烦躁易怒，头晕耳鸣，性欲减退，尿频，脘闷不舒，神倦乏力；舌质暗或有瘀点，舌下静脉曲张，脉沉细或弦涩。主症中①必备，②③具备1 项，同时次症至少具备2项，结合舌脉即可诊断。

1.3 纳入标准

①符合上述中、西医诊断标准者；②年龄18～40 岁，有生育需求者；③近3 个月未使用激素类药物者；④精神及意识正常，且治疗依从性良好者；⑤既往无盆腔手术者；⑥签署知情同意书者。

1.4 排除标准

①合并盆腔炎性包块、生殖系统感染者；②精神及意识障碍者；③合并严重肝、肾功能障碍者；④合并严重凝血功能障碍、急性感染性疾病、恶性肿瘤者；⑤生殖器官器质性病变、免疫性不孕者；⑥配偶生殖功能异常者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

采用常规西药治疗，口服戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片（法国DELPHARM Lille S.A.S.，批号：J20171040），本品为复方制剂，其组分为：白色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2 mg；浅橙红色糖衣片，每片含戊酸雌二醇2 mg 及醋酸环丙孕酮1 mg。每次1 片，每日1 次，从月经周期第5 天开始服用，连续服用3 周，停药1 周后开始下1 个疗程。同时，口服克罗米芬（上海衡山药业有限公司，批号：H31021107）50 mg，每日1 次，连服5 d，连续用药3个月经周期。

1.5.2 观察组

在对照组治疗的基础上，加用补肾疏肝方治疗。组方：菟丝子20 g，当归、熟地黄各15 g，柴胡、炒白芍、炒白术各12 g，沙苑子、女贞子、车前子、枸杞子、淫羊藿、肉苁蓉、鹿角霜、紫河车各10 g，炙甘草6 g。随症加减，情绪波动较大者，加浮小麦20 g；月经即将来潮者，加益母草、泽兰各10 g；失眠严重者，加远志、酸枣仁各10 g；自汗甚者，加黄芪、白术各15 g。每日1 剂，水煎煮，分早晚两次服用，每次200 mL，连续服药21 d，在月经来潮第5天后再次服药。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分

参考文献［8］中分级量化评分方法，评估两组患者治疗前后经少或闭经、腰酸乳胀、烦躁易怒、头晕耳鸣、性欲减退、脘闷不舒、神倦乏力、尿频、脉象9项中医证候，按照无症状、轻度、中度、重度分别计为0、1、2、3分，总分27分。分值越高代表患者症状越严重。

1.6.2 性激素水平检测

采集患者治疗前后的外周静脉血5 mL，应用免疫发光法检测患者血清中抗苗勒氏管激素（AMH）和卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，检测仪器均为全自动免疫分析仪（美国雅培ABBOTT AXSYM型）。

1.6.3 超声检测

治疗前后应用阴道彩色多普勒超声诊断仪（西门子公司，ACUSONS2000 ABVS）每个月监测患者的子宫内膜厚度。

1.6.4 妊娠成功率和不良反应发生率

统计两组患者在用药期间的阴道不规则出血、呕吐等不良反应发生情况；通过门诊及电话形式进行6个月随访，并记录两组患者随访期间的妊娠情况，记录妊娠成功率。

1.7 临床疗效判定标准

参考《中医病证诊断疗效标准》［9］制定。痊愈：临床症状均消失，恢复排卵或妊娠，中医证候积分下降≥95%；显效：月经周期基本正常，经量比治疗前增加，其他症状消失或减轻，95% ＞中医证候积分下降≥70%；有效：临床症状有所改善，未恢复排卵和妊娠，70% ＞中医证候积分下降≥30%；无效：治疗前后临床症状无改善，中医证候积分下降＜30%。

1.8 统计学方法

采用SPSS22.0 统计学软件统计和处理实验数据。计数资料用（%）表示，采用卡方检验；计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用两组间t检验。P＜0.05代表具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床总有效率比较

观察组治疗后的总有效率93.67%，明显高于对照组的82.28%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗后总有效率比较［例（%）］

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分、子宫内膜厚度和AMH比较

治疗后，两组中医证候积分低于治疗前（P＜0.05），子宫内膜厚度、AMH高于治疗前（P＜0.05）；且观察组中医证候积分、子宫内膜厚度、AMH 水平较对照组改善更优（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分、子宫内膜厚度和AMH比较（±s，分）

表2 两组患者治疗前后中医证候积分、子宫内膜厚度和AMH比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

组别观察组对照组例数79 79时间治疗前治疗后治疗前治疗后中医证候积分（分）18.73±3.35 7.15±1.24*#18.58±3.14 12.74±2.23*子宫内膜厚度（d/mm）4.95±1.42 8.45±1.16*#5.31±1.67 7.16±1.35*AMH（ng/mL）0.76±0.28 1.97±0.39*#0.71±0.25 1.63±0.34*

2.3 两组患者治疗前后性激素水平比较

治疗后，两组FSH、LH 水平均较治疗前降低（P＜0.05），E2水平升高（P＜0.05）；且观察组较对照组改善更优（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后性激素水平比较（±s）

表3 两组患者治疗前后性激素水平比较（±s）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05。

组别观察组对照组例数79 79时间治疗前治疗后治疗前治疗后FSH（IU/L）35.35±5.67 21.60±2.46*#34.84±8.93 23.58±3.53*LH（IU/L）25.15±3.76 17.32±1.98*#25.62±2.81 20.89±2.07*E2（pmol/L）45.04±5.36 82.16±9.04*#45.38±4.64 74.62±8.59*

2.4 随访期间妊娠成功率、用药安全性比较

观察组中25例（31.65%）患者妊娠成功，对照组中14例（17.72%）妊娠成功，观察组患者的妊娠成功率高于对照组（χ2=4.119，P＜0.05）；观察期间，观察组的不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］

3 讨论

POI 以月经紊乱、促进性腺激素升高和雌激素降低为主要特征，其发病因素与染色体缺陷、常染色体基因突变、自身免疫失调、感染、医源性因素等有关，不但可导致不孕症，还会增加患者心血管疾病、帕金森病等患病风险，威胁患者的生命健康。POI 合并不孕症属于“闭经”“不孕”等范畴，其病位在肾和肝，肾是冲任之本，肾虚则精血匮乏，天癸早竭，冲任血虚，血海不按时满，则胞宫无血可下［10］。肝藏血，主疏泄，患者因忧思郁结、忿怒等常易伤肝，导致肝气郁滞，疏泄不利，气血运行失常，或肝不藏血，精血无法下注胞宫，导致冲任失调，天癸亏虚，从而引起月经过少、闭经等，影响胞宫孕育功能［11］。有研究指出［12－13］，女子不孕，首重调经，经调而自能有孕，多采用补肾疏肝之法，可帮助患者温肾补阳、疏泄肝气。

本研究将补肾疏肝方应用于POI伴不孕症患者的临床治疗中，发现观察组治疗后的总有效率93.67%明显高于对照组的82.28%，且观察组中医证候积分、FSH、LH水平均低于对照组，子宫内膜厚度、AMH、E2水平高于对照组，可见补肾疏肝方可改善POI患者性激素水平，调节内分泌系统的动态平衡，临床疗效确切。补肾疏肝方中当归理气养血、调经止痛，常用于月经不调、经闭痛经等；白芍养血敛阴、柔肝缓急，可治疗月经不调；菟丝子固养先天、温补肾阳，与沙苑子、女贞子、车前子和枸杞子合用有补肾壮阳之效，常用于治疗不孕不育［14］；熟地黄入肝、肾经，具有补血滋润、益精填髓的作用；柴胡疏肝解郁；炒白术、甘草健脾益气；鹿角霜、淫羊藿具有温肾助阳的作用，可治女性不孕症。诸药共用，可发挥滋肾养阴、疏泄肝气、补血调经的功效，调节肾－天癸－冲任－胞宫轴，进而改善患者卵巢局部微循环，帮助患者恢复正常生理功能，激发成熟卵泡排卵，为胞脉正常运行、胞宫孕育胎儿提供良好的条件。

现代药理学研究表明，炒白术能够增强机体免疫功能、促进红细胞造血、抗应激等；当归可有效促进血液循环，从而保持血液的通畅，还能缓解子宫平滑肌痉挛，适用于女性月经不调以及气血不足；淫羊藿中的多糖不仅有助于调节机体雌激素水平，还具有增强机体免疫功能的作用［15］；鹿角霜中的活性成分可促进性激素水平恢复正常，并调节子宫生殖功能。补肾疏肝方可以调节性激素水平，改善子宫、卵巢等血液循环和黄体发育，进而提高临床疗效和患者妊娠成功率。同时，本研究中观察组患者不良反应发生率低于对照组，表明补肾疏肝方具有较好的安全性。

综上所述，相比于常规西药治疗，补肾疏肝方治疗POI 合并不孕症患者疗效确切，可有效减轻临床症状，调节性激素水平，并提高妊娠成功率，安全性高。