潘春生 范志刚

1.陕西省三二〇一医院消化内科，陕西汉中 723000；2.陕西省三二〇一医院肿瘤内科，陕西汉中 723000

外科根治性手术切除和淋巴结清扫是早期胃癌的传统治疗方式，但手术创伤较大，近年来逐渐被内镜微创手术所替代[1-2]。内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）是将黏膜层的病灶与基层分离并切除的手术方式，但术后仍有部分患者出现复发[3]。TGFBI 是参与脊椎动物中胚层分化过程的重要基因，TGFBI 蛋白是一种由转化生长因子β 诱导的分泌蛋白。肖萍等[4]研究显示，胃癌中TGFBI 蛋白能够通过促进肿瘤细胞的上皮间质转化，可能与肿瘤复发转移有关。促胃液素-17（gastrin-17，G-17）是胃窦G细胞分泌产生的胃肠激素。袁培杰[5]研究表明，早期胃癌患者血清G-17 水平升高，检测血清G-17 水平有助于早期胃癌的诊断。有研究发现，幽门螺杆菌-IgG（Helicobacter pylori-IgG，HP-IgG）在胃癌患者血清中表达升高，HP-IgG 往往与其他血清肿瘤标志物联合对早期胃癌进行筛查[6]。因此，本研究旨在分析三者对早期胃癌ESD 术后肿瘤复发的影响及预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年2 月至2019 年2 月陕西省三二〇一医院（以下简称“我院”）行ESD 治疗的255 例早期胃癌患者为研究对象，其中男135 例，女120 例；平均年龄（52.34±8.50）岁；平均随访时间（3.26±1.30）年。纳入标准：①经病理检查明确为胃癌，符合《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014 年，长沙）》[7]；②肿瘤位于胃黏膜层；③精神状况良好，已完成3 年以上的随访。排除标准：①伴其他恶性肿瘤；②淋巴结转移及远处转移；③合并感染性疾病或血液系统疾病；④伴心、肺等器官功能衰竭。本研究经患者和家属同意，经我院伦理审核通过。术后开始随访，每3个月进行一次电话随访，每年复查1 次胃镜以检查肿瘤复发情况，对胃镜复查中可疑病变经病理活检发现癌细胞判断为复发，根据是否复发将所有研究对象分为复发组（20 例）和未复发组（235 例）。

1.2 研究方法

收集两组临床资料，包括性别、年龄、分型、肿瘤直径、浸润深度、肿瘤位置、分化程度。TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG的检测：术前取清晨空腹静脉血5 ml，EDTA 抗凝，3000 r/min 离心15 min，离心半径10 cm，取上清待测。采用酶联免疫吸附试验分别检测血清TGFBI、G-17 及HP-IgG 水平。TGFBI 试剂盒购自北京索莱宝公司（货号：SEKH-0103）；血清HP-IgG 试剂盒购自上海远慕公司（货号：YM-S1808）。应用AxSYM全自动酶联免疫分析仪（美国雅培公司）进行分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料采用例数和百分率表示，比较采用χ2检验。采用logistic 回归模型分析影响因素，采用受试者操作特征曲线分析预测价值。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料及术前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平比较

复发组浸润深度为黏膜下层占比及术前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平均高于未复发组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料及术前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平比较

2.2 早期胃癌患者ESD 后复发的影响因素分析

以早期胃癌患者ESD 后复发情况为因变量（复发=1，未复发=0），以单因素分析中差异有统计学意义（P ＜0.05）的指标为自变量（浸润深度：黏膜下层=1，黏膜内层=0）进行多因素分析，结果显示，术前高血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平及浸润深度为黏膜下层是早期胃癌患者ESD 后复发的独立危险因素（OR ＞1，P ＜0.05）。见表2。

表2 早期胃癌患者ESD 后复发的影响因素分析

2.3 术前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 水平对早期胃癌患者ESD 后复发的预测价值

术前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 联合检测预测早期胃癌患者ESD 后复发的曲线下面积大于TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 单独诊断（Z=2.398、2.330、2.332，P ＜0.05）。见表3、图1。

3 讨论

随着内镜技术的发展，胃癌内镜下治疗技术明显提高，许多早期胃癌患者ESD 后可以达到完全治愈的效果，但部分患者ESD 后可能出现胃癌复发或淋巴转移等现象[8-11]。TGFBI 蛋白是包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸基序的分泌型蛋白，可与Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型胶原蛋白结合，在细胞-胶原相互作用中起作用[12]。研究表明，结直肠癌、胃癌等消化系统肿瘤中TGFBI 蛋白表达显著上调，其抑制肿瘤细胞与细胞外基质的黏附，促进肿瘤的浸润转移[13-15]。G-17 由胃窦G 细胞分泌，能促进主细胞分泌胃蛋白酶原[16]。临床上可根据血清G-17的水平评价胃黏膜疾病的性质，用于胃癌高危人群的筛查[17-18]。研究表明，血清G-17的水平升高与胃癌发生有关，监测手术前后血清G-17的水平变化有助于判断肿瘤复发情况[19-20]。HP 感染是影响胃癌发生的危险因素，检测血清HP-IgG 有助于判断胃黏膜炎症状态，预测胃癌发病风险[21-22]。此外，HP 感染是早期胃癌术后复发的重要原因，胃癌根治术后1 年内根除HP 感染能够明显降低术后复发[23]。

TGFBI 蛋白的表达受到miR-21-5p的转录后调节，miR-21-5p 通过特异性靶向抑制TGFBI 蛋白的表达，促进肿瘤的恶性增殖，导致肿瘤进展[24]。早期胃癌患者的血清G-17 水平明显升高可能是胃黏膜癌变后胃酸分泌能力下降，胃窦部G 细胞的数目反弹性增加，引起G-17 血清水平升高[25]。HP 感染是胃癌发病的重要因素，HP 感染引起胃组织慢性炎症刺激，一方面引起胃组织的萎缩和肠上皮化生，另一方面引起宿主免疫功能紊乱，增加胃癌发生的风险[26]。本研究结果提示，复发组血清TGFBI 蛋白、G-17 及HP-IgG水平高于未复发组，且是术后复发的影响因素。其原因可能是肿瘤细胞分泌TGFBI 蛋白水平增加，肿瘤细胞侵犯主细胞和腺细胞后，导致胃壁功能损害[27]。既往研究亦证实，HP 持续感染是胃癌术后同时性或异时性复发的主要原因[28]。本研究结果显示，术前血清TGFBI 蛋白、G-17 及HP-IgG 三者联合检测对早期胃癌患者ESD 术后复发的具有较高的诊断效能，灵敏度和特异度较高，提示术前血清TGFBI 蛋白、G-17、HP-IgG 联合检测可作为评估早期胃癌ESD 术后复发风险的重要依据。

综上所述，早期胃癌患者血清TGFBI、G-17、HP-IgG水平升高，检测ESD 术前血清TGFBI、G-17、HP-IgG水平，有助于预测ESD 术后肿瘤复发。但本研究样本量较少，有待扩大研究人群数量，并涉及前瞻性临床试验进行深入探索。