黄 程 邵云侠 吴 艳 邢昌赢

1.安徽省芜湖市第二人民医院肾内科，安徽芜湖 241000；2.南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院肾内科，江苏南京 210029

2 型糖尿病肾病（type 2 diabetic nephropathy，T2DN）具有发病率高等特点，严重影响患者的生活质量[1-4]。奥美沙坦酯能够有效扩张肾出球小动脉，可用于治疗早期T2DN，但部分患者效果仍不满意[5-7]。骨化三醇能够改善机体免疫功能，调节机体内钙离子浓度，延缓肾损伤[8-9]。活性维生素D3可改善糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）患者肾足细胞损伤[10]。国内有关骨化三醇联合奥美沙坦酯对早期T2DN 的效果及对足细胞损伤机制的研究尚少，为此，本研究采用前瞻性研究进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018 年1 月至2019 年12 月安徽省芜湖市第二人民医院收治的82 例早期T2DN 患者为研究对象，依据随机数字表法将其分为研究组与对照组，每组各41 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：①符合早期T2DN 的诊断标准[11]（通过糖耐量、尿糖、血糖检查；在糖尿病的基础上，尿蛋白排出＞300 g；眼底有糖尿病视网膜病变），且Mogensen分期为Ⅲ期；②尿蛋白/血肌酐（serum creatinine，SCr）30～300 mg/g；③均签署知情同意书。

排除标准：①合并泌尿系肿瘤等；②伴有高血压、心脏疾病；③肝功能障碍；④对本研究治疗药物过敏；⑤近1 个月内泌尿系统感染或糖尿病酮症酸中毒；⑥甲状腺功能障碍；⑦合并继发性/原发性肾病；⑧妊娠期或哺乳期妇女。

1.2 治疗方法

入院后，所有患者均给予调节生活方式、糖尿病饮食等基础治疗。对照组另给予奥美沙坦酯片（上海第一三共制药有限公司，批号：20150706，规格为20 mg/片）治疗，口服，20 mg/次，1 次/d。研究组在对照组的基础上另给予骨化三醇软胶囊（青岛正大海尔制药有限公司，批号：20030491，规格：0.25 μg）治疗，口服，0.25 μg/次，1 次/d。两组均持续治疗8 周后观察效果。

1.3 观察指标

①临床疗效。显效：24 h 尿蛋白定量下降幅度＞50%，临床症状基本消除，尿白蛋白排泄率下降幅度＞50%；有效：24 h 尿蛋白定量下降幅度≤50%，临床症状有所好转，尿白蛋白排泄率下降幅度≤50%；无效：尿白蛋白排泄率、24 h 尿蛋白定量、临床症状基本上无变化甚至加重[12]。②Scr：治疗前（T0）、治疗后第1 周（T1）、4 周（T2）、8 周（T3）分别采集两组患者清晨静脉血4 ml，离心转速3500 r/min，离心半径13 cm，其上清液采用电化学发光法检测两组血清SCr 水平，货号为WLA120，试剂盒购自武汉益普生物科技有限公司。③微RNA-30（microRNAs-30，miR-30）水平：T0、T1、T2、T3分别采集两组患者晨起中段尿5 ml，离心转速为1000 r/min，离心半径为6 cm，离心10 min，吸取300 μl上清液放置离心管中（无RNA）酶，采用miR 提取试剂盒（货号：B1804，哈尔滨新海基因检测有限公司）提取尿液中总RNA，采用实时荧光定量聚合酶链反应检测两组尿液标本中miR-30 水平，试剂盒均购自上海科敏生物科技有限公司，货号为rno-miR-30b-3p。④安全性比较。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0 进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，不同时间点的测量采用重复测量方差分析；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验，当理论频数＜5 时采用校正χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组不同时间点Scr 水平比较

整体分析发现：患者Scr 组间比较、时间点比较及交互作用差异均有统计学意义（P ＜0.05）；进一步两两比较，组内比较：T1、T2、T3时刻，两组Scr 水平低于T0时刻（P ＜0.05）；T2、T3时刻，两组Scr 水平低于T1时刻（P ＜0.05）；T3时刻，两组Scr 水平低于T2时刻（P ＜0.05）；组间比较：T1、T2、T3时刻，研究组Scr 水平低于对照组（P ＜0.05）。见表3。

表3 两组不同时间点Scr 水平比较（μmol/L，±s）

表3 两组不同时间点Scr 水平比较（μmol/L，±s）

注 与本组T0 比较，aP ＜0.05；与本组T1 比较，cP ＜0.05；与本组T2比较，cP ＜0.05；与对照组同期比较，d P ＜0.05。Scr：血肌酐

2.3 两组不同时间点miR-30 水平比较

整体分析发现：患者miR-30 组间比较、时间点比较及交互作用差异均有统计学意义（P ＜0.05）；进一步两两比较，组内比较：T1、T2、T3时刻，两组miR-30水平低于T0时刻（P ＜0.05）；T2、T3时刻，两组miR-30水平低于T1时刻（P ＜0.05）；T3时刻，两组miR-30 水平低于T2时刻（P ＜0.05）；组间比较：T1、T2、T3时刻，研究组miR-30 水平低于对照组（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组不同时间点miR-30 水平比较（±s）

表4 两组不同时间点miR-30 水平比较（±s）

注 与本组T0 比较，aP ＜0.05；与本组T1 比较，cP ＜0.05；与本组T2比较，cP ＜0.05；与对照组同期比较，d P ＜0.05。miR-30：微RNA-30

2.4 两组安全性比较

对照组中1 例胃肠道反应、1 例肝功能异常，研究组中1 例皮疹，2 例肝功能异常、1 例胃肠道反应，治疗期间两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（校正χ2=0.180，P=0.672）。

3 讨论

目前，已有大量文献报道奥美沙坦酯治疗T2DM具有一定的疗效[13-16]，骨化三醇可改善DN 患者的肾功能，调节血清学指标水平[17]。足细胞普遍存在于肾小球脏层，一旦足细胞损伤，可引发大量蛋白尿产生[18]，但是目前国内尚未见骨化三醇联合奥美沙坦酯对早期T2DN 患者足细胞损伤机制的相关报道。

本研究中，研究组疗效优于对照组，随着治疗时间的延长，两组miR-30、Scr 均降低，T1、T2、T3时刻，研究组miR-30、Scr 水平更低，提示骨化三醇联合奥美沙坦酯治疗早期T2DN 患者可增强疗效，改善肾足细胞损伤情况，保护肾脏。miR-30 在DN 等多种肾脏疾病中异常表达，且与疾病的发生、发展密切相关[19-20]。Scr 作为反映肾功能的常见指标，在早期T2DN 患者中异常表达，且与疾病的发生发展密切相关[21]。奥美沙坦酯可改善早期T2DN 患者的临床症状，在抑制氧化应激、降压、抑制炎症因子释放等方面具有重要作用[22]。骨化三醇是一种维生素D3的活性产物，参与糖脂代谢、炎症反应等多种生理、病理过程，本研究中能够与奥美沙坦酯通过多靶点治疗T2DM，产生协同作用，可能通过改善肾功能，降低肾足细胞损伤来增强治疗效果，从而发挥保护肾脏的作用[23]。骨化三醇能够降低肾素基因的表达，保护人体足细胞足突裂孔隔膜的完整性，可在一定程度上减轻肾功能损伤[24]。骨化三醇能够提高胰岛素的敏感性，从而调节血糖水平，进而改善人体内的高糖反应，最终延缓肾功能的进一步恶化[25]。

综上所述，骨化三醇联合奥美沙坦酯治疗早期T2DN 效果显著，改善肾足细胞损伤情况，且安全性良好，抑制miR-30 可保护早期T2DN 患者的足细胞损伤，其机制可能与骨化三醇的药物特性有关。