郭庆君

(济宁学院化学化工与材料学院，山东 曲阜 273155)

具有手性的(S)-α-乙基苯甲醇是一种香料，也是一种利胆药[1]，手性仲醇是一类重要的有机化合物，广泛地存在于许多天然产物[2]、药物分子[3]以及一些液晶材料中[4]，通常用生物酶催化法、化学合成法[5]，化学法根据底物的不同，将潜手性羰基做不对称还原或加成，依据催化剂中配位中心离子的不同有各种金属试剂[6-14]，若以配体分类，有含氮、氧、磷和硫原子基团的立体配位方式的试剂[15-16]，在丰富繁多的研究中，以易得苯丙酮为潜性手性底物，使用相转移剂，在水溶性的铱配合物催化下，被水溶性的甲酸盐还原为手性仲醇的反应里，其条件相对温和、对映选择性高，作为一个基础手性合成反应，值得再探索。

1 实 验

1.1 试剂、仪器

主要器材：恒压滴液漏斗(100 mL)；三口圆底烧瓶(125 mL)；磁力加热搅拌器；RE-52A型旋转蒸发仪；核磁共振仪(Bruker公司，Bruker Advance 400 MHz，CDCl3为氘代溶剂，TMS作为内标)；傅里叶变换红外光谱仪(岛津，FT-IRTracer)；高效液相色谱仪(LC-10AT，岛津，检测器为SPD-10AvpPlus, UV-visDetector)；手性毛细管柱(Daicel Chiralpak OD-H column 250 mm×4.6 mm)，JascoP1020型数字旋光仪。

主要试剂：1-苯丙酮；6 mol·L-1甲酸钠；(Ph3P)2NCl[二(三苯基磷酰亚胺)氯化铵]、自制铱催化剂(R,R)-IrCl(1,5-C8H12){C6H10[NHCH2Ph(PPh2)]2(SO3Na)4}[按文献[17-18]制备]；乙醚。

1.2 合成方法

将水溶性催化剂(R,R)-IrCl(1,5-C8H12){C6H10[NHCH2Ph(PPh2)]2(SO3Na)4}0.74g(0.5 m mol)和相转移剂(Ph3P)2NCl[二(三苯基磷酰亚胺)氯化铵]1.15 g(2 mmol)加入125 mL三口烧瓶中，搅拌后，加入67 mL 6.0 mol·L-1HCOONa(0.4 mol)，持续搅拌并通N2置换去除溶解空气，约3 min后，加入底物13.4 g 1-苯基丙酮(0.1 mol)，加热到60 ℃搅拌至所需反应时间，用薄层色谱法(TLC)跟踪催化反应的进程。待实验结束后，用乙醚 10×3 萃取有机物，合并萃取液，旋干浓缩，得到目标产物(S)-α-乙基苯甲醇。高效液相色谱仪分析，测定反应物的转化率和产物的对映选择性e.e.值。

图1 (S)-α-乙基苯甲醇不对称催化合成原理

2 结果讨论

实验从催化剂，相转移表面活性试剂，温度，时间方面，优选反应条件。

2.1 催化剂用量对反应的影响

在不对称有机合成反应中，催化剂的种类和用量直接影响反应的路径及进程，当然影响产物的对映体过量值e.e.(产物的对映体|R%-S%|)与转化率conversion，固定其它反应条件，只变换催化剂的用量[19]，得图2。当催化剂的用量超过0.004 eq时，产物的e.e.值的增长趋势变小，0.005 equiva时转化率和e.e.综合性能最好。因此，催化剂的最佳用量为0.005 eq[20-21]。

图2 催化剂用量对反应的影响

2.2 相转移剂对反应的影响

水溶性手性金属络合物具有很好的溶解性，而芳香酮的水溶解性则很小，各在一相，反应难以进行，因此有必要在反应体系中加入表面活性剂，使反应物能够接触，然后发生反应。

图3 相转移剂对反应的影响

本组实验只考虑相转移添加剂，即在60 ℃下，固定n苯丙酮:n甲酸钠:n催化剂=1:4:0.005，考察反应相转移添加剂PPNCl{[二(三苯基磷酰亚胺)氯化铵](Ph3P)2NCl}用量对反应的影响，得图3，相转移表面活性试剂的添加量w值(PPNCl与催化剂的摩尔比)为4时，催化体系的活性较好，分别为转化率 96%和用时为21 h。随着w(相转移剂:催化剂之比)值的增加，转化率有缓慢降低，反应时间基本不变[13],综合考虑转化率及反应时间用量PPNCl为1.15 g 0.002 摩尔(以底物为0.1 mol计)，W值为4 时时最佳。

2.3 HCOONa用量对反应的影响

如上实验，固定n苯丙酮:n催化剂:n相转移剂=1:0.005:0.02，只变化还原剂的用量，得图4，随还原剂HCOONa增加，转化率增加，e.e.降低，超过4当量时则化学转化率处在较高状态、e.e.值降低幅度较大，考虑转化率及e.e.值，HCOONa的最佳用量为4 eq[22](计算按1-苯基丙酮为基础，得出转换率及e.e.值)。

图4 HCOONa用量对反应的影响

2.4 温度对反应的影响

同样，固定n苯丙酮:n甲酸钠:n催化剂:n相转移剂=1:4:0.005:0.02，以温度为变量，范围在20～80 ℃，情况如图5，很明显，低温有利于获得单一光学活性物质，对映体过量值e.e.较高，但反应速率缓慢，化学转化率低；高温不利于获得产物的高e.e.值，但所得产率高，因此，选取60 ℃为最适反应温度。

图5 温度对反应的影响

2.5 催化反应途径推测

根据Noyori[23]和Cortez[24]提出的催化的机理，我们提出如图6所示的不对称催化反应途径：还原剂HCOO-根与催化剂作用，使用富电子的氧原子亲核过渡金属原子Ir(Nu)加成，同时离去氯离子Cl-，仍是Ir的18电子状态，形成了催化剂的Ir原子键连甲酸根的氢及甲酸的氧碳四环过渡态，然后甲酸中的双氧协同断裂消去CO2，甲酸的氢协同键合催化剂中的Ir原子，则成双氢结合Ir原子，从而变得具有还原性，遇底物芳香酮中的羰基碳作为亲核中心，结合催化剂中的IrNH键的氢，羰基氧则键合IrH原子键连的H原子，结果是羰基只能一个方向结合催化剂的HNIrH原子形成HIrNHCO六原子形成过渡态，然后IrH的断裂，NHC连键中NH断裂，形成特定空间结构的产物，氮元素则有空孤电子对结合水溶液中的氢离子，下一个循环是HCOO-根的富电子的氧原子亲核过渡金属原子Ir(Nu)加成，形成了催化剂的Ir原子键连甲酸根的氢及甲酸的氧碳四环过渡态，然后羧基中的双氧协同断裂消去CO2，甲酸根的氢H结合催化剂中心原子键连IrH，完成一个循环，以催化剂为中心，一个羧基加成解离，一个羰基加成解离，催化剂都是反应的核心关键，量的多寡一定影响反应进程。催化剂空间结构一定会影响酮氢结合顺序及方位，即决定构型。因此催化剂即决定反应速度，也决定 (R，S)构型，当逐渐加大催化剂时，反应速度加快，对映选择性反应比例升高，e.e.值也逐渐变大。

图6 催化反应途径推测

2.6 反应影响因素总结

有以上实验结果可以总结出最佳反应条件为：n1-苯丙酮:n甲酸钠:n催化剂:n相转移剂=1:4:0.005:0.02，反应的温度60 ℃，反应时间约21小时(不固定，用TLC监测)，在最佳反应条件下，产物转化率为98%，选择性(产物对映体过量值e.e.)为87%。

3 产物检测

上述各个实验的目标产物，用IR、1HNMR、13C NMR鉴定，结构构型用旋光仪测定后和文献比较确定，转化率及e.e.值用液相色谱检测，结果及分析如下：

3.1 α-乙基苯甲醇红外光谱

采用傅里叶变换红外光谱仪(岛津，FT-IR Tracer)测定，样品涂抹KBr压片后测定红外吸收，得右图7，目标物的特征吸收峰IR(KBr)ν:3366 cm-1，3030 cm-1，1019 cm-1，700 cm-1，2965 cm-1，2932 cm-1，2877 cm-1，1453 cm-1，1493 cm-1，1379 cm-1，743 cm-1。

图7 α-乙基苯甲醇的红外光谱

使用Omnic软件解析图谱，分析预测化合物的官能团如下：

3366 cm-1醇氢-OH伸缩振动峰；3030 cm-1苯环Ph-氢伸缩振动峰，1019 cm-1苯环氢面内弯曲振动峰，700 cm-1苯环氢面外弯曲振动峰，推断为Ph-基；2965、2932、2877 cm-1可能是甲基、亚甲基、次亚甲基-C-H伸缩振动峰，1453、1493 cm-1则是-C-H面内弯曲振动峰，1379 cm-1峰则是甲基的特征峰，确定有甲基，由上分析确定有-OH、Ph-、-CH3，-CH2-、-CH<(次亚甲基)不能确定。

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3.2 1-苯丙醇NMR谱

3.2.1 产物的1H-NMR结构分析

用科研合作平台外测获得数据，用于确定产物分子的结构及结构中的特殊官能团。他们用瑞士bruker公司Avance400型核磁共振仪，采集产物的1H NMR13C NMR信息得图8、图9。

δ7.32～7.21(m，5H)归属芳环上的氢，δ4.41(t， 1H)为与羟基相连接的次甲基上的氢，δ4.72(br，1H)归属羟基氢，δ1.81(m，2H)归属亚甲基上的两个氢，δ0.89(t，3H)归属甲基氢。五者的积分面积为5:1:1:2:3，结合红外谱可以确定有Ph-、-CH(OH)-、-OH-、-CH2-、-CH3基团，考虑反应的底物是1-苯丙酮，推测产物结构应为PhCH(OH)CH2CH3。

图8 α-乙基苯甲醇的1H NMR谱

3.2.2 产物的13C NMR结构分析

图9 α-乙基苯甲醇的13C NMR谱

对产物的13C NMR分析(图9)，δ144.6、128.8、128.1、126.0归属苯环碳；δ76.5归属羟基相连接的次甲基碳；δ31.7归属亚甲基碳；δ10.0为甲基碳。则再次佐证了Ph-、-CH(OH)-、-CH2-、-CH3基团。

以上可以判定α-乙基苯甲醇。

3.3 旋光测定

3.4 产物的液相色谱分析

产物的对应异构体含量通过HPLC测定，使用美国安捷伦公司A1260型高效液相色谱仪(手性柱Chiralpak OD-Hcolumn(250 mm×4.6 mm)，测试温度为35 ℃，流动相[(V正己烷:V异丙醇=98:2)，流速为1.0 mL·min-1]，分析测定苯丙醇的对映异构体R、S型的含量，并计算对映异构体过量率e.e.值[20]，e.e.=R%-S%。图10的HPLC图是在最佳条件下(水溶液体系，60 ℃下，n苯丙酮:n甲酸钠:n催化剂:n相转移剂=1:4:0.005:0.02)，不对称催化产物的选择性e.e.值达到87%。

图10 产物α-乙基苯甲醇的HPLC谱

4 结 论

在水溶液体系中，60 ℃下，n苯丙酮:n甲酸钠:n催化剂:n相转移剂=1:4:0.005:0.02，底物1-苯丙酮转化率为98%，e.e.值87%；产物结构经IR、1HNMR和13CNMR确证，分子构型通过旋光仪进行旋光度的测试并与文献报道相对比得出为(S)-α-乙基苯甲醇，如可能做一下目标产物的X-ray晶体衍射，以得到权威确信的构型。本实验优点反应条件温和，水溶液环境，易于实现。