刘秋叶，冀瑞霞，王红芹

（1.辉县市人民医院 妇科，河南 新乡 453600；2.新乡市第一人民医院 妇科，河南 新乡 453000）

近年来临床广泛应用的流产方式之一为药物流产，药物流产指在怀孕7周以内不进行手术，采用口服米非司酮片的方法降低机体孕酮活力，促使宫颈软化，促进胚胎剥离子宫，进而终止早期妊娠，再通过服用米索前列醇使子宫兴奋，促进子宫收缩，帮助妊娠组织排出体外［1］。口服药物进行流产后，常伴随阴道出血、孕囊排出，残留的蜕膜组织自行缓慢排出，所以药物流产后常伴有阴道出血现象［2］。部分患者药物流产后阴道出血时间长且出血量多，进而引发机体贫血、月经不调、感染等问题，影响患者日常生活及身心健康。临床多采用缩宫素、止血药、抗生素等应对流产后出现的不良情况，部分患者药物流产不彻底则需采进一步接受手术清宫术治疗，这可能对患者造成二次伤害［3］。雌－孕激素序贯治疗是一种模拟正常卵巢激素分泌的方法，可使机体激素变化呈现一定的规律，治疗月经不调的效果已得到临床认可［4－5］。但其治疗药物流产后出血方面的研究甚少。基于此，本研究选取辉县市人民医院106例药物流产后出血患者，探讨戊酸雌二醇（estradiol valerate，E2V）－醋甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate，MPA）序贯治疗对患者卵巢功能及月经复潮时间的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究经辉县市人民医院医学伦理委员会审核批准。将辉县市人民医院2019年12月至2021年12月收治的106例药物流产后出血患者，采用随机数表法分为研究组（n＝53）、对照组（n＝53）。对照组年龄20～44岁，平均（31.65±5.38）岁；停经时间33～48 d，平均（41.32±5.46）d；怀孕次数1～3次，平均（2.03±0.52）次。研究组年龄21～46岁，平均（32.74±5.82）岁；停经时间34～49 d，平均（42.46±5.35）d；怀孕次数1～3次，平均（1.96±0.55）次。两组基线资料（年龄、怀孕次数、停经时间）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 （1）自愿接受药物流产；（2）年龄≥20岁；（3）停经时间≤7周；（4）经血检β－人绒毛膜促性腺激素（β－human chorionic gonadotropin，β－hCG）呈阳性；（5）B超检查孕囊≤3 cm；（6）口服米非司酮、米索前列醇治疗，6 h内见孕囊组织排出；（7）孕囊等组织排出1 d后仍有阴道出血症状；（8）患者知晓本研究，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1）伴有哮喘、痉挛性支气管炎者；（2）免疫功能障碍者；（3）肝、肾功能障碍者；（4）宫外孕患者；（5）凝血功能障碍者；（6）恶性肿瘤者；（7）长期使用糖皮质激素类药物治疗者；（8）对本研究使用药物过敏者。

1.3 治疗方法两组均服用米非司酮（北京法莫斯达制药，批准文号H20143063）、米索前列醇（PFIZER LIMITED，批准文号H20150042），空腹或进食2 h后口服米非司酮，每次25～50 mg，每日2次，连用2～3 d，总量为150 mg，服药后需要禁食2 h。于第3～4天清晨口服600 mg米索前列醇，随后卧床休息2 h，门诊观察6 h。密切观测患者阴道出血状况。对照组接受常规止血、抗炎、抗感染治疗。研究组在对照组基础上口服E2V（Jenapharm GmbH ＆ Co.KG，批 准 文 号HJ20160683），每次1 mg，每日1次，连续给药3 d后给予 MPA（PT.Triyasa Nagamas Farma，批 准 文 号H20181216），每次10 mg，每日1次。两组均治疗1周。

1.4 观察指标（1）对比两组孕囊组织排出后阴道出血时间、出血量。出血量以患者平时月经量为参考依据，少于平时月经量记为少量，与平时月经量无变化记为中等量，多于平时月经量记为大量。（2）于治疗前、治疗1周后，早上抽取两组空腹肘静脉血3 mL，采用希森美康BX－4000型全自动生化分析仪，放射免疫法检测雌二醇（estrogen，E2）、孕酮（progesterone，P）、β－hCG。（3）于治疗前、治疗1周后，采用酶联免疫吸附法（enzyme－linked immunosorbent assay，ELISA）检测血管生成素－1（angiopoietin－1，Ang－1）、Ang－2、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。（4）跟踪记录对比两组治疗后两组月经复潮时间、月经持续时间、月经量。（5）记录对比两组治疗后不良反应发生率。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，进行t检验，计数资料以例数和百分数（%）表示，进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 出血情况孕囊组织排出后，研究组出血时间短于对照组（P＜0.05），研究组出血量少于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组出血情况比较

2.2 卵巢功能治疗前，两组P、β－hCG、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1周后，两组P、β－hCG水平均降低，E2水平均升高，研究组P、βhCG水平低于对照组，E2水平高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组卵巢功能比较（±s）

表2 两组卵巢功能比较（±s）

注：与组内治疗前相比，a P＜0.05；与同期对照组相比，b P＜0.05；P为孕酮；E2为雌二醇；β－hCG为β－人绒毛膜促性腺激素。

组别 例数 P／（nmol·L－1）E2／（pmol·L－1）β－hCG／（IU·L－1）周后对照组 53 5.54±1.26 4.17±1.35a 19.08±6.37 46.37±10.85a 13 907.26±179.04 3 254.16±142.18治疗前 治疗1周后治疗前 治疗1周后治疗前 治疗1 a研究组 53 5.65±1.38 3.43±1.21ab 18.65±6.24 83.16±10.14ab 13 965.35±185.26 2 858.28±132.74ab t 0.078 2.972 0.351 18.035 1.641 14.817 P 0.938 0.004 0.726 ＜0.001 0.104 ＜0.001

2.3 血管生成调节因子治疗前，两组Ang－1、VEGF、Ang－2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗1周后，两组Ang－1、VEGF、Ang－2水平均降低，研究组Ang－1、VEGF、Ang－2水平低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血管生成调节因子比较（±s，ng·L－1）

表3 两组血管生成调节因子比较（±s，ng·L－1）

注：与组内治疗前相比，a P＜0.05；与同期对照组相比，b P＜0.05；Ang－1为血管生成素－1；VEGF为血管内皮生长因子；Ang－2为血管生成素－2。

组别 例数Ang－1治疗前 治疗1周后VEGF治疗前 治疗1周后Ang－2治疗前 治疗1周后对照组 53 346.68±46.62 298.08±33.52a 543.52±52.24 424.61±68.37a 1 596.71±138.15 1 215.12±115.62 a研究组 53 359.55±46.53 258.16±32.15ab 538.12±51.83 363.25±71.27ab 1 552.45±125.21 1 082.85±104.45ab t 1.423 6.355 0.534 4.523 1.728 6.180 P 0.158 ＜0.001 0.594 ＜0.001 0.087 ＜0.001

2.4 月经改善情况治疗后，研究组月经复潮时间短于对照组（P＜0.05）；两组月经量、持续时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组月经改善情况比较

2.5 不良反应发生率研究组不良反应发生率（9.43%）与对照组（16.98%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组不良反应发生率比较（n，%）

3 讨论

药物流产和清宫手术是目前临床广泛应用的终止妊娠方法，清宫手术容易对子宫内膜造成损伤，还易增加宫内感染和出血风险，清宫后不注意护理易引起宫腔粘连，也会引起月经不调，严重时会引起输卵管堵塞导致不孕，因此，很多人倾向使用药物流产［6－7］。有研究表明，药物流产可减轻患者手术流产带来的痛苦，副作用更小，但有些流产患者在药流后阴道出血不止，增加了流产后贫血、感染及月经不调的可能性［8］。因此，目前临床面临最大的问题即如何尽快恢复流产后出血患者卵巢功能及月经复潮时间。

近些年来，有大量研究表明，雌－孕激素序贯治疗模拟女性卵巢月经周期的自然内分泌情况，在治疗月经不调方面有显著成效，可有效止血、修复损伤的子宫内膜，能显著改善机体雌－孕激素水平［9－10］。女性怀孕后，体内P、E2、β－hCG水平会显著升高，米非司酮和米索前列醇通过抑制下丘脑－垂体－卵巢，可使身体内P活力下降，E2分泌减少，降低子宫内膜再生能力，进而导致阴道流血时间增长、出血量增加，还会影响患者内分泌功能，使卵巢功能紊乱。陈章霞［11］研究表明，雌－孕激素序贯治疗对药物流产后出血患者可缩短孕囊组织排出后阴道出血时间，降低出血量，修复子宫内膜，恢复雌－孕激素水平。本研究结果表明，孕囊组织排出后，研究组出血时间短于对照组且研究组出血量低于对照组，与上述研究结果一致。治疗后，研究组月经复潮时间短于对照组，且经期时长无显著改变，提示E2V－MPA序贯治疗药物流产出血可更快恢复月经复潮，有效修复损伤的子宫内膜，纠正内分泌紊乱。有研究指出，药物流产后，患者雌－孕激素水平骤然降低会导致约30%的患者出现卵巢功能异常［12］。这可能是雌－孕激素水平降低后抑制子宫内膜功能，使卵巢功能降低。本研究结果显示，治疗1周后，研究组P、β－hCG水平较对照组均降低，E2水平较对照组升高，提示E2V－MPA序贯治疗药物流产出血可改善卵巢功能，恢复雌－孕激素水平。本次研究发现，研究组不 良 反 应 发 生 率［9.43% （5／53）］与 对 照 组［16.98%（9／53）］比较，差异无统计学意义，可能与本次随访时间短、样本数量少等情况有关。

有研究指出，孕激素可使增生期子宫内膜转变为分泌期，降低子宫平滑肌兴奋性，进而维持血管稳定性，可有效预防功能性子宫出血［13－14］。VEGF为血管通透性因子，对血管内皮细胞有较高特异性，能促进血管内皮细胞分裂、增殖，增加血管通透性。Ang－1、Ang－2可与血管内皮特异性结合，Ang－2通过抑制Ang－1生物效应，可破坏血管稳定性，参与血管内皮细胞生殖，继而导致血管高度不稳定性［15］。本研究结果显示，治疗1周后，两组Ang－1、VEGF、Ang－2水平均降低，且研究组变化幅度大于对照组，提示E2VMPA序贯治疗药物流产出血可改善血管调节血管因子水平，保持血管稳定性，减少子宫异常出血。

综上所述，E2V－MPA序贯治疗药物流产后出血患者，能减少阴道异常出血情况发生，促进月经复潮，恢复卵巢功能，维持血管稳定性。