郭羽西，单迎光，李风祥，窦敏，秦小飞

（郑州大学第一附属医院 心血管内科，河南 郑州 450052）

自20世纪初以来，冠心病一直是全球与疾病相关的死亡人数最多的疾病，冠心病既往常规解剖学定义为阻塞性动脉粥样硬化，累及心外膜冠状动脉。但是现在，越来越多以心绞痛和呼吸困难为主诉的心脏病患者，经冠脉造影检查未发现明显的阻塞性冠状动脉病变。这种情况称为缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（ischemia with non－obstructive coronary artery disease，INOCA）。这种疾病与传统意义的冠心病相比，预后不一定是良性的。INOCA指具有可疑缺血相关症状，但经冠状动脉造影检查未发现阻塞性冠状动脉狭窄的疾病。它可能与冠脉血管痉挛或冠脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）有关。冠状动脉血流储备（coronary flow reserve，CFR）降低被认为是冠状动脉微血管功能障碍。研究表明，低CFR与冠状动脉疾病患者不良预后有关［1］。由于现在对微血管的功能和结构学检查不断更新升级，人们越来越认识到，包括微循环在内的结构性和功能性疾病影响着整个冠状血管。抑郁和焦虑症状在有冠心病的患者中很普遍，且焦虑抑郁与不良心血管事件相关［1］。目前尚无关于焦虑抑郁与INOCA患者CFR关系的研究。本研究以有心绞痛症状但冠脉造影显示心外膜大血管未见明显狭窄（狭窄＜50%）的198例患者为研究对象，根据CFR是否＜2分为两组，收集两组的焦虑抑郁评分，旨在了解焦虑抑郁对微血管心绞痛患者CFR的影响。

1 对象及方法

1.1 研究对象连续入选2020年6月至2021年6月因胸痛、胸闷症状且心电图有缺血表现来郑州大学第一附属医院住院，但是行冠状动脉造影显示心外膜大血管未见明显狭窄（狭窄＜50%）的患者198例。排除标准：（1）既往行经皮冠脉介入术或冠状动脉旁路移植术；（2）心功能不全；（3）合并其他心脏器质性疾病（如心肌病，瓣膜病）；（4）严重肾功能不全，严重肝功能不全；（5）可能导致炎症指标升高的疾病（如肿瘤、风湿免疫疾病、严重感染等）。

1.2 研究方法所有入选患者入院后收集临床基础资料进行分析，包括年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、高血压史、家族史、用药史，第2日完善常规检验检查，包括炎症指标、心脏彩超、动态心电图等。CFR检查由同一位经验丰富的超声科医生使用同一台多普勒超声仪进行检测，以胸骨旁大血管短轴切面寻找患者前降支远段，测出舒张早期血流速度为基础流速V0，后以140μg·kg－1·min－1的泵速泵入配置好的ATP盐溶液，分别记录1、2、3、4、5 min时舒张早期血流速度，找出1～5 min记录的最大血流速度Vmax。计算出CFR值（Vmax／V0）。既往研究支持CFR＜2时可诊断冠脉微血管生理灌注显著减低［2－3］。因此，按CFR是否＜2分组，CFR＜2为CMD组，≥2为对照组。使用医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADs）（主要应用于综合医院患者中焦虑和抑郁情绪的筛查）对患者进行焦虑和抑郁症状测定，HADs－A评分≥8分和／或HADs－D评分≥8分为有焦虑抑郁，两量表均＜8分为无焦虑抑郁［4］。比较两组焦虑抑郁状态是否有差异，作为焦虑抑郁对CFR的影响。

1.3 统计学分析采用SPSS 21.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以频数和百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用logistic回归分析研究低CFR的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料按照CFR是否小于2分为两组，CMD组115例，对照组83例，CMD组占总例数的58.1%。两组在性别、饮酒史、家族史、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）／血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）类药物、β受体阻滞剂、抗血小板药物、降脂药物、血常规、血糖、血脂、脑钠肽、射血分数、R－R间期与平均R－R间期大于50 ms的个数占总数的百分比（percentage of RR intervals with ＞50 ms of variation，pNN50）等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。相比对照组，CMD组患者的年龄更低、体质量指数（body mass index，BMI）更高，吸烟者的占比、糖尿病史、高血压病史、Ca通道阻滞剂使用比例也更高，血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C反应蛋白（C－reactive protein，CRP）更高，平均心率较低，正常窦性R－R间期总体标准差（standard deviation of NN intervals，SDNN）、正常相邻窦性R－R间期差值均方根（square root of the mean difference of successive RR intervals，MSD）较高，焦虑抑郁的占比较高，差异有统计学意义（P＜0.05）。继续将焦虑抑郁与CMD行Pearson关联分析显示两者有联系（r＝0.146，P＝0.040）。见表1。

表1 两组临床基础资料比较

2.2 低CFR的logistic回归分析将ESR、PCT、CRP、血压、Ca通道阻滞剂纳入回归方程单独分析，发现PCT、CRP、血压、Ca通道阻滞剂是混杂因素，差异无统计学意义，因此不将其纳入回归分析。将其余11个有差异的指标：年龄、吸烟、糖尿病、高血压、BMI、焦虑抑郁、ESR、eGFR、平均心率、SDNN、MSD纳入回归方程，logistic回归分析结果显示，年龄、高血压、eGFR、SDNN不是其独立危险因素。焦虑抑郁（OR＝5.36，95 CI：2.03～14.16，P＝0.001）、吸烟、糖尿病、BMI、ESR、MSD减低是低CFR值的独立危险因素，平均心率稍增高对CFR有较弱保护作用。见表2。

3 讨论

INOCA指的是具有缺血相关症状，但经冠状动脉造影检查未发现阻塞性冠状动脉狭窄的疾病。它是由于冠状动脉微循环障碍或心外膜冠状动脉痉挛而引起的需氧／供氧不匹配导致的缺血症状，根据其病理生理特点可以分为微血管性心绞痛和心外膜血管痉挛2个亚型［5］。与无症状的同龄人相比，INOCA患者发生主要不良心血管事件的风险更高，在一些研究中甚至与阻塞性CAD患者相似。在一个研究INOCA患者预后的研究中显示，INOCA患者的西雅图心绞痛量表评分低于稳定型冠心病患者和心肌梗死后患者，表明症状更严重，并且与接受PCI治疗的难治性心绞痛患者相当［6］。

这些结果在过去十年中引发了几项更大规模的研究，目的是研究除了高血压、糖尿病和血脂异常等既定危险因素外，微血管循坏障碍疾病存在是否是一个重要的危险因素。冠脉造影只能显示心外膜大血管管腔结构，在无明显的心外膜血管狭窄的患者［冠脉造影显示血管狭窄＜50和部分血流储备＞0.8］中，CFR的降低被认为是小冠状动脉血管扩张能力降低的标志，即CMD。有研究显示，INOCA人群中CMD的发病率较高，甚至有研究显示在INOCA的患者中CMD发病率达66.7［7］，在本研究中低CFR患者比例为58.1%，也验证了CMD的高发病率。

2012年的一项预后研究评估了272例有经胸超声心动图诊断的低CFR患者的心血管疾病死亡、心肌梗死、不稳定性心绞痛和心衰的复合终点，实验显示低CFR与综合终点显著相关（调整优势比＝5.6，P＜0.001）［8］。该研究显示多普勒超声心动图评估的低CFR是心绞痛患者不良预后的一个重要预测因子，但是在INOCA 患者中，针对CMD 的观察研究很少［9－10］。由于缺乏循证数据，INOCA患者的管理指南一直不明确［11］。

CMD的危险因素包括糖尿病［12－13］、肥胖、吸烟、慢性炎症［14－16］等，这些危险因素可通过内皮细胞依赖性和非依赖性机制导致微血管功能异常，表现为冠状动脉CFR降低和微血管痉挛。有研究表明，尽管无阻塞性冠心病，且心血管药物使用率相似，但对于有肥胖［17－18］、糖尿病和高血压的女性，CMD发病率较高且增加了此类患者的预后风险，特别是心力衰竭事件（其中最显著的是射血分数保留的心力衰竭）［19］。这都提醒CMD患者可能需要一种新的针对全身性靶向心血管疾病的治疗策略。

抑郁和焦虑的症状在有急性冠状动脉综合征的患者中很普遍。有相当多的证据表明，在稳定性冠状动脉疾病和心肌梗死患者中，抑郁和焦虑都与不良心脏结局密切相关。尽管这些精神综合征的发病率很高，但多年来常常得不到诊断和治疗，并对这些患者的预后和生活质量产生重大影响。焦虑抑郁与多种不良生活方式有关，不良生活方式导致的肥胖、糖尿病、高血压等正是CMD的高危因素，但是目前无相关研究验证抑郁和焦虑与CMD的关系。本研究填补了这一空白。本研究结果显示焦虑抑郁与低CFR相关，且焦虑抑郁是低CFR的独立危险因素，为临床医生重视患者心理健康问题及诊疗提供了依据。

近年来，焦虑抑郁与心率变异率（heart rate variability，HRV）的关系受到人们重视［20］，HRV可反映机体自主神经系统功能状态与交感神经系统的兴奋性，与焦虑抑郁相关，经HRV分析发现，焦虑抑郁患者常伴有迷走神经活性下降，交感神经活性相对增强。目前研究认为SDNN反映HRV的整体，SDANN反映交感神经张力，MSD和pNN50反映迷走神经张力活动的变化［21］。本研究中，CFR组患者心率偏低，心率变异率也较低，代表迷走神经活动的MSD降低，且经过多因素logistic回归分析，MSD是低CFR值的独立危险因素，这可能反映了焦虑抑郁影响CFR的机制，需要进一步的研究去验证。

然而，本研究尚有一定的局限性，首先，本研究是单中心回顾性研究，样本量偏小，易造成试验样本选择性偏倚，仍需多中心、大样本随机前瞻性实验证实。其次，本试验未研究焦虑抑郁之间的关系，二者对CFR的影响是否互相影响尚未可知，需要相关试验进一步验证。

综上，焦虑抑郁与CFR有一定联系，是微血管功能障碍的独立危险因素，其影响CFR的机制，需要进一步的研究去验证。