刘学艳 刘慧民 白海亚 杨萍 龚晓军

甘肃省妇幼保健院，甘肃 兰州 730050

浸润性微乳头癌（IMPC）是浸润性乳腺癌的一种特殊类型，其发病率低（仅1.2%~2.7%），具有独特的微乳头结构，生长方式呈现“极性倒置”，同时具有较高的侵袭性和转移率，呈现集团式生长的生物模式等特性，且有预后较差的生物学行为[1-3］。1980 年，FisherER 等[3］首次对IMPC 具有桑葚样形态学变化的结构进行了报道，并在2012 年的WHO 版肿瘤分类标准中将IMPC 定义为上皮性肿瘤中浸润性乳腺癌的一个独立亚型。随着人们对IMPC 认识的不断更新，其特殊的形态结构、侵袭性的生物学行为已得到广泛共识[4-7］，但是目前IMPC 的诊断仍存在争议。Fu L 等[4］研究表明，即使是IMPC 微乳头状成分在25%以下或是不足10%的患者，其恶性程度也明显高于其他不伴有微乳头成分的患者，因此提出了只要癌巢中有微乳头结构，即可以诊断患者为IMPC 的诊断方式。浸润性导管癌（IDC）为乳腺癌最常见的病理类型，其预后与临床病理分期、组织学分级等因素有关，治疗模式已经成熟。独特的微乳头结构和“极性倒置”的生长方式目前认为可能与其嗜淋巴相关，同时也证实在IMPC 中其淋巴结转移率、平均转移个数、淋巴结阳性率均高于IDC[5］。因此，目前研究认为淋巴结转移与预后有密切联系：淋巴结转移水平越高，预后越差[8］，治疗上也推荐加强放疗。然而，最近一些研究发现，IMPC 与IDC 相比，尽管其淋巴结转移率较高，但其总体生存率更优[9］，且术后放疗也并未改善其总体生存[10］。因此，本研究拟汇总相关文献对将IMPC 与IDC 生存预后进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过对2010 年1 月1 日至2018 年10 月31 日期间Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、万方等常用数据库中包括中文、英文在内的所有关于“浸润性微乳头癌、浸润性导管癌、IMPC、IDC、预后分析”文献进行检索。上述检索工作均有两名独立研究人员完成，对具有具有争议的检索结果由第三人员决定。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准。①所有文献均包含IMPC 与IDC 的对照分析。②所有文献均详细记录了关于两者的总生存率（overall survival，OS）、疾病特异性生存率（diseasespecific survival，DSS）、无复发生存率（relapse-free survival，RFS）、局部无复发生存率（local-regional recurrence free survival，LRRFS）、无远处转移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）。③对于多篇相同的研究，按照发表时间、样本量大小的优先顺序进行筛选。④疗效指标观察大于1 年。

1.2.2 排除标准。①非中、英文文献。②疗效指标缺乏具体数据文献、会议摘要、信件、评论、社论和案例报告因数据有限排除在外。

1.3 数据提取及生存分析 IMPC 与IDC 总人数、TNM分期、淋巴结转移、组织学分期、脉管癌栓、手术方式、术后治疗情况、随访时间、转移、复发、死亡情况。局部及区域性复发定义为复发病灶出现在同侧乳腺、胸壁、腋窝、锁骨上及同侧内乳淋巴结；远处转移指肿瘤出现在上述部位之外的器官或组织。乳腺癌患者无病生存时间是指截至出现复发或转移的时间，总体生存时间是指出现相关死亡时间或随访截止时间。

1.4 文献质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对纳入的文献进行质量评价，量表通过人群选择、可比性、评价三个方面，共8 个条目进行评分，总分9 分，高于7 分则认为是高质量文献，5 分以下则认为是低质量文献。

1.5 统计学分析 通过RevMan5.3 软件对研究结果进行Meta 分析。将OR（研究比值比）及其95%CI（可信区间）作为每项研究结果的效应测定指标，将异质性检验I2效应指标25%，50%，75%作为检验异质性程度的指标。通过χ2检验进行异质性检验（α=0.01），即P＞0.10 且I2＜50%时，则认为各研究之间无研究异质性；采用固定效应模型进行分析，即P＜0.10 或I2＞50%提示存在异质性，分析其异质性来源，采用随机效应模型进行荟萃分析。漏斗图检验发表偏移，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 通过检索得到相关文献823 篇，首先依据纳入、排除标准，阅读标题及摘要筛选出符合要求的文献17 篇，再通过阅读全文，排除了Chen AC[1,11］，两篇文献。排除原因：上述两篇文献数据与Chen HL[13］，2017 来源于同一数据库，数据重复。最终有15 篇符合要求，均为病例对照研究，共327415 例患者（IMPC 2230例；IDC 325185 例）。文献筛选见图1。纳入文献基本特征及质量评价分析中英文文献11 篇，中文文献4 篇，所有文献均为高质量文献（9 分1 篇，8 分12 篇，7 分1篇）。见表1。

图1 文献筛选流程及结果

表1 纳入文献的基本特征

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 IMPC 与IDC OS 情况。共纳入文献15 篇，10 项研究[7，12-20］详细报道了OS 情况。异质性无统计学差异（P=0.77，I2=0%），采用随机效应模型进行数据合并，结果显示，IMPC 总体生存率优于IDC，差异有统计学意义[OR=1.56，95%CI（1.31，1.86），P＜0.00001）］。见图2。2.2.2 IMPC 与IDC DFS 情况。8 篇[5，7，14-17，21，22］均记录了DFS 情况，异质性检验结果显示无统计学差异（P=0.12，I2=39%），采用随机效应模型进行数据合并的结果为：IMPC 与IDC 预后DFS 相似，差异无统计学意义[OR=0.82，95%CI（0.56，1.18），P=0.29］。见图3。

图2 IMPC 与IDC OS 的Meta 分析

图3 IMPC 与IDC DFS 的Meta 分析

2.2.3 IMPC 与IDC RFS 情况。6 篇[6，7，15，18-20］均比较了RFS 情况。异质性检验结果显示：各研究间的异质性不具有统计学差异（P=0.05，I2=56%），数据合并采用REM（随机效应模型），结果为：IMPC 与IDC 预后RFS 相似，差异无统计学意义[OR=-0.03，95%CI（-0.08，0.02），P=0.27］。见图4。

图4 IMPC 与IDC RFS 的Meta 分析

2.2.4 IMPC 与IDCDSS、LRRFS 情况。有6 篇[6，12，16，18，21，23］文献详细记录了DSS、4 篇[7，19，20，24］文献详细记录了LRRFS，异质性检验结果显示，各研究间差异均有统计学差异，分别为（P＜0.0001，I2=88%）、（P=0.007，I2=75%）采用REM 进行数据合并，结果：IMPC 与IDC 预后DSS、LRRFS 均相似，差异无统计学意义[OR=0.73，95%CI（0.32，1.68），P=0.46］、[OR=0.54，95%CI（0.22，1.33），P=0.18］。见图5、6。

图5 IMPC 与IDC DSS 的Meta 分析

图6 IMPC 与IDC LRRFS 的Meta 分析

2.2.5 IMPC 与IDC MDFS 情况。4 篇[7，19，20，24］文献详细记录了MDFS，异质性检验结果显示，各研究间差异无统计学差异（P=0.43，I2=0%），采用REM 进行数据合并，结果显示：IMPC 与IDC 预后DMFS 相似，差异无统计学意义[OR=1.18，95%CI（0.18，1.71），P=0.39］。见图7。

图7 IMPC 与IDC DMFS 的Meta 分析

2.3 发表偏移估计 对IMPC 于IDC 预后OS 的10项研究应用漏斗图分析，结果显示漏斗图基本呈对称，不存在明显发表偏移。见图8。

图8 IMPC 与ID COS 的发表偏移分析

3 讨论

浸润性微乳头状癌（IMPC）是浸润性乳腺癌的一种独立亚型，在光镜下呈现出的特征为：呈集块型和（或）腺管型的微乳头状癌组成癌巢，在明显扩张的类似于海绵状血管或淋巴的腔隙中有小的微乳头状结构是其最基本特征，乳头排列成大小不等的癌细胞团，并且癌细胞团中无纤维脉轴心。电镜下表现出亲淋巴性，既往研究也表明其易发生淋巴血管浸润、淋巴结转移[2，5，26］。但目前关于IMPC 诊断还存在分歧，原因之一是IMPC大多数情况下其只是IDC 的部分形态，全部为IMPC的非常少见，目前仍以病理诊断即存在微乳头状成分为诊断标准，而究竟所占多大成分才能诊断尚无定论。鉴于其在病理上嗜淋巴性，更高的病理分期，在临床上也表现出肿瘤更大，淋巴结阳性更多，肿瘤进展期更晚等侵袭性强表现，大多数学者认为只要存在微乳头成分即可诊断[4］，并普遍认为其与IDC 相比，预后更差。已有相关研究对IMPC 预后进行评估，但生存结局并不一致，可能与IMPC 发病率低，样本量少及缺乏较长时间随访有关[23，24］。

本研究10 篇文献描述了IMPC 的OS 与IDC 相比，其预后优于IDC。与已有的研究比较分析，ChenAC 等[11］基于SEER 等数据库，检测2001 年至2008 年IMPC 数据，得到了一个较好的OS（83.8%），但其纳入了转移性及部分早期乳腺癌病例，且没有化疗及HER-2（靶向治疗）信息，基于上述问题，Chen HL[12］进行了完善及改良，纳入非转移性病例早期乳腺癌患者，2001 年至2013 年随访时间更长，样本量更大（984 例IMPC 患者），同样得到了OS 是IMPC 的独立预后因素（P=0.012），并且在亚组分析中得出，除了Ⅰ期、G1 级患者外，IMPC 的生存结局优于IDC，但上述研究数据均来源于美国国立数据研究所，并且时间跨度大（2001 年~2013年），所有乳腺癌数据信息中没有化疗方案以及有无内分泌、靶向治疗等详细信息，而上述信息均对生存预后有直接或者间接影响。本文纳入3 篇中文文献，近4年文献7 篇，应用随机效应模型统计整合了10 篇文献数据，得出了同样的结果。但鉴于IMPC 发病率低，Chen H L 等[12］所纳入样本量与其他文献差别很大，所占权重仍较高，对本研究影响大。本研究中其余DFS、RFS、DSS、RRFS、DMFS 与IDC 相比，结果均无统计学意义。但已有的文献报道，IMPC 的DFS 仍存在争议，Yu JI 等[24］报道，与IDC 比较IMPC 局部复发率高，5 年发病率为62.6%。然而，Liu Y 等[22］、周晓云等[21］均报道了两者的DFS 无统计学差异。存在差异原因可能是随着时间的推移，对IMPC 认识进一步加强，以及靶向治疗、内分泌治疗、放疗等局部控制的影响等。

Chen H L 等[12］认为DSS 是IMPC 的独立预后因素，本研究未得到统计学意义，可能是其他纳入文献样本量少以及本研究中纳入文献中，有3 篇为2011 年及以前发表，尤其是Zekioglu O[23］等发表时间为2004年，而IMPC 在2012 年才被定义为独立亚型，因此在治疗上可能有很大差别。在RFS、LRRFS、DMFS 方面，本文研究均未得到显著统计学意义。因为纳入文献较少，并且IMPC 发病率低，随访时间相对较短，因此其预后分析尚需更多大型数据，更长的随访时间以及更加详细的病例信息。

综上所述，对于独特结构，表现侵袭性强的IMPC，本研究显示其总体生存并不比IDC 差，其可能原因有：①局控对其可能有较好的疗效；②其亲淋巴性可能只表现在淋巴的浸润而不是转移；③可能与美国国家综合癌症网络指南等对于存在淋巴结均接受放疗有关。但本研究只比较了IDC 与IMPC 的预后，具体哪些或哪个因素影响IMPC 预后以及影响机制问题尚不清楚；本文纳入文献均为病例对照研究，缺乏大型的前瞻性随机对照试验；且部分文献样本量少以及数据信息不完善，尚需更多研究以指导临床治疗及预后。