李明，苏维，马士恒，王涛

(1.河北大学附属医院感染疾病科，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院检验科，河北 保定 071000；3.河北大学附属医院结核科，河北 保定 071000)

流行性感冒(简称流感)是由流感病毒引起的一种临床常见急性呼吸道传染病，具有传染性强、病毒变异率高等特点，部分患者病情进展迅速，可发展为肺炎、呼吸衰竭、多脏器功能衰竭等严重并发症，影响患者的生命安全[1]，给社会带来严重的疾病负担[2]。程序性细胞死亡分子5(programmed cell death 5，PDCD5)是凋亡正调控基因的一种，存在于人体50多种组织细胞中，参与调控细胞凋亡过程，关于流感患者PDCD5水平及其与流感严重程度的报道较少。本研究旨在探讨流感患者PDCD5水平与并发症的关系以及对重症患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究经医院伦理委员会审批(HDFY-LL-2020-068)。选择2020年6月至12月在河北大学附属医院就诊的流感患者104例作为研究对象。纳入标准：(1)综合流行病学史、临床表现和流感病毒核酸检测，符合流感的诊断标准和病情严重程度分级标准[3]；(2)年龄18岁以上；(3)患者无恶性肿瘤、妊娠、糖尿病及自身免疫性疾病；(4)患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：(1)合并恶性肿瘤、妊娠、糖尿病及严重肝肾功能障碍者；(2)精神疾病或认知障碍，不能正确理解研究内容者；(3)已纳入其他临床研究者。根据外周血PDCD5水平(应用酶联免疫吸附法检测研究对象空腹肘静脉血)是否高于10 μg/L分为HP组(PDCD5>10 μg/L，n=38)和LP组(PDCD5≤10 μg/L，n=66)，2组在性别、年龄、BMI、基础疾病等基线资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 2组基线资料比较

1.2 研究方法

收集研究对象临床资料，包括入院时体温、体质量指数(body mass index，BMI)、氧合指数(PaO2/FiO2)和流感分型。研究对象均抽取外周血，检测外周血白细胞以及淋巴细胞亚群，肌酐(creatinine, Crea)、肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、MMP9、PCT、白细胞介素6(interleukin 6，IL-6)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)等实验室检查结果。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0进行统计学数据处理。计量资料用均数±标准差表示，t检验进行单因素分析,计数资料用卡方检验进行单因素分析，用多因素Logistic回归分析重症流感患者的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同水平PDCD5患者发生临床并发症比较

HP组并发呼吸衰竭、心肌炎、MODS的发生率均高于LP组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 不同PDCD5水平患者临床并发症情况

2.2 重症流感患者的相关因素分析

104例流感患者中轻症患者61例，设为轻症组，重症组43例。单因素分析发现，2组在BMI、吸烟史、COPD、PCT、MMP9、PaO2/FiO2、淋巴细胞数、CD4+T细胞、CD8+T细胞以及PDCD5差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 重症患者单因素分析

2.3 重症流感患者的多因素Logistic回归分析

上述单因素分析中具有统计学意义的因素纳入多元Logistic回归分析，表4为各变量赋值情况。结果表明,淋巴细胞计数、CD4+T细胞、PCT以及PDCD5>10 μg/L是重症流感的独立危险因素(P<0.05)，见表5。

表4 多元Logistic回归分析变量赋值

表5 重症流感患者的多因素Logistic回归分析

3 讨论

流感是一种能够造成全球范围大流行的传染病，严重威胁社会稳定和公共卫生安全，给社会造成严重的疾病负担，北京市基于流感样病例(influenza like illness, ILI)和住院严重急性呼吸道感染病例(severe acute respiratory infection, SARI)监测的研究提示：2017年至2018年北京市流感感染人数约为227.1万人，总感染率为10.5%，有症状发病率为6.9%[4]。受宿主的年龄、免疫功能以及抗病毒应用时机等多种因素影响，患者常并发肺炎、心肌炎以及脑病等并发症，发展为重症流感，防治流感对公共卫生健康具有重要意义。目前新型冠状病毒疫情仍在全球范围大流行，使流感的防疫形势更加复杂。对重症流感仍需临床重点关注，尽快控制病情。

免疫应答在流感病毒感染的发生发展过程中起重要作用，同时机体免疫状态也影响疾病的转归[5-6]。外周血白细胞计数和分类的变化是观察患者免疫状态及炎症反应的重要标志。多项研究均显示，流感患者特别是重症流感患者更易出现外周血白细胞及淋巴细胞减少[7-9]，淋巴细胞计数降低是重症甲型流感早期出现且可靠的改变[10]。本研究比较了普通型流感与重症流感患者外周血白细胞及淋巴细胞水平，也得出相似结果。吉茂礼等[11]研究显示，甲型流感患者中性粒细胞百分比升高能反映甲型流感患者病情恶化，该研究中甲型流感肺炎患者的中性粒细胞比例较普通甲流患者升高，而白细胞总数绝对值下降。外周血淋巴细胞计数持续降低可能反映了机体对病毒的清除能力受到抑制及失控的炎症反应[12]，淋巴细胞绝对值及比例与肺炎严重度指数呈负相关[13]，本研究中重症流感患者淋巴细胞计数较普通流感患者明显下降，进一步多因素分析显示，淋巴细胞计数和CD4+T细胞计数是重症患者独立危险因素，提示CD4+T淋巴细胞计数降低的患者发展为重症的风险更高，说明CD4+T细胞计数是重症流感患者生存时间的保护因素，与既往[14]报道一致。

PDCD5是一种促凋亡因子，在人体各组织中广泛存在，可通过Fas、Bcl-2、赖氨酸乙酰转移酶5、TP53蛋白家族等信号通路参与调节细胞凋亡，促进调节性T细胞功能，参与程序性细胞死亡、细胞周期及免疫调节[15-16]。本研究中，高PDCD5水平组呼吸衰竭、心肌炎以及MODS等并发症的发生率明显高于低PDCD5水平组，多因素分析发现淋巴细胞、CD4+T细胞、PCT和PDCD5水平与流感患者病情相关，推测流感病毒可能通过激活PDCD5途径诱导淋巴细胞凋亡从而加重病情。流感病毒可能通过激活Fas系统、转化生长因子β、Caspase-8等多种途径诱导细胞凋亡，细胞凋亡是导致免疫麻痹和多脏器功能衰竭的重要原因，由Caspase-8活化后的Capase-3与PDCD5结合，半衰期得到延长，其降解细胞结构和蛋白的功能进一步加强[17]。本项目组既往研究[18]也发现流感患者PDCD5水平与淋巴细胞凋亡率和病情严重程度呈正相关，支持上述观点。

综上所述，淋巴细胞特别是CD4+T细胞以及PDCD5、PCT是流感患者发展为重症的影响因素，流感患者的诊疗过程中应予以重视。本研究仍有不足之处，对项目中的各项指标未进行动态监测并掌握其发展规律；本研究仅对2020年流感患者进行研究，由于流感病毒的高变异性，不同流行季节的不同年龄人群中重症患者的影响因素尚需进一步探讨。