李婷 蒋总 唐芳 马武开 兰维娅 金泽旭 彭金龙 高月 秦瑶 江瑶 陆婷

【摘 要】 类风湿关节炎常合并关节外表现，间质性肺病则是类风湿关节炎最常受累的表现和最常见的死亡原因之一，严重影响类风湿关节炎患者的预后，早期的诊断和治疗对类风湿关节炎患者的预后十分重要。近年来，类风湿关节炎相关间质性肺病的检查技术和治疗手段得到了很大的发展，总结类风湿关节炎相关间质性肺病的危险因素、相关检查和临床治疗，以期为临床提供参考。

【关键词】 类风湿关节炎;间质性肺病;生物制剂;研究进展;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是由细胞因子参与介导的慢性炎症性疾病，病变常累及眼、心脏、肺等多个器官，而间质性肺病（ILD）是肺部最具破坏性的并发症，RA患者出现的ILD被称为RA-ILD。ILD诊断的平均年龄为67.4岁，RA-ILD的中位时间为4.9年[1]，患病率为2.5%[2]。现将RA-ILD研究进展综述如下。

1 RA-ILD概述

RA-ILD起病隐匿，除自身关节表现外，早期肺部症状不明显，仅表现为乏力、咳嗽，容易被患者忽视，随着病情的进展，逐渐出现气促、劳力性呼吸困难、胸闷、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症，严重时影响日常活动，需要吸氧维持正常呼吸，晚期可出现肺纤维化以及呼吸衰竭，预后不良，最终可能导致死亡。ILD存在于多种结缔组织病，RA-ILD的病理类型中，以普通间质性肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP）最为常见[3]，其中，UIP在RA患者中尤其普遍，UIP的平均生存率约为55.2%，NSIP为65.0%[1]。

2 RA-ILD危险因素

临床上RA-ILD具有高病死率的特点[4]，应该及早发现并对患者进行相关检查，以便早期确诊及治疗。目前已有研究表明，RA-ILD危险因素可能与男性、吸烟、抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、黏蛋白5B（MUC5B）等有关[5-6]，这可能有助于早期识别有风险的患者。GAO等[7]对20年内RA-ILD患者死亡率和潜在死亡原因的变化进行了研究，结果显示，RA-ILD的死亡率虽然呈下降趋势，但是这种趋势并不影响ILD降低RA的存活率，且男性患者的患病率较女性高，这可能与男性抽烟人数多相关[8]。KHAN等[9]发现，高滴度抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）与严重的肺中疾病相关;另一项研究也发现，年龄大和抗CCP抗体阳性为RA-ILD的危险因素[10]。在一项研究中，13例服用甲氨蝶呤（MTX）的患者，因被怀疑药物性肺炎而停用MTX，其中有2例被认为有ILD的恶化，4例被怀疑有肺部疾病[11]。MUC5B中的启动子变异体rs35705950是已知的RA-ILD最强的遗传风险因素，单纯的RA不会受到MUC5B的影响，MUC5B变异体的携带者状态是RA-ILD预后降低和病情加重的指标[12]。

3 RA-ILD相关检查

3.1 影像学 常用来辅助诊断RA-ILD的影像学检查有X线、高分辨CT（HRCT）。HRCT是一种无创简便的检查方法，分辨率较高，敏感性强，扫描层面影像不重叠，被推荐为RA-ILD的首选检查[13];ILD在HCRT上的特征性表现有磨玻璃影、网格状影、蜂窝样改变、支气管扩张及结节影，其中，网格状影伴或不伴蜂窝样囊腔为UIP患者HRCT表现，磨玻璃影伴有轻度牵拉性支气管扩张为NISP患者HRCT表现，其余表现比较少见[3]。

3.2 血清学 类风湿因子（RF）是一种针对人免疫球蛋白G（IgG）的Fc部分的自身抗体，成为第1个在RA中被描述的自身抗体;ACPA是一类针对含有瓜氨酸化表位自身抗原的抗体系统，其中抗CCP抗体敏感性和特异性均很高;ACPA与RF较高滴度（为正常值上限的3倍）对RA具有特异性的诊断价值[14]，ACPA高滴度提示与RA肺部受累有关[15]。涎液化糖链抗原-6（KL-6）是表达于肺泡和细支气管上皮细胞表面的一种黏蛋白样高分子量糖蛋白，它可反映肺泡损伤、Ⅱ型肺泡细胞再生和多种ILD的活动度。AVOUAC等[16]通过检测血清KL-6水平发现，与未进展的ILD患者相比，在经历ILD进展的患者中，KL-6基线水平显著升高。TANAKA等[17]研究表明，KL-6水平可以作为RA-ILD急性加重的预测指标。可溶性细胞黏附分子-1（sICAM-1）在肺血管内皮细胞的表达有助于炎性细胞与血管内皮的黏附，介导其跨内皮转移并渗出至肺组织，而肺泡上皮高表达sICAM-1有助于在肺泡腔内富集活化的T细胞及多核白细胞，激发肺泡炎性病变过程，并参与肺间质纤维化病变过程。谢立虎等[18]研究发现，肺部进展期RA-ILD患者的血清sICAM-1水平高于稳定期患者，同时发现，血清sICAM-1水平与患者用力肺活量、肺部一氧化碳扩散能力呈负相关，与其他肺功能指标无明显相关性。KL-6和sICAM-1都可以作为ILD进展期的预测指標，这有助于临床上早发现、早治疗，从而改善患者的病情。

4 RA-ILD治疗

4.1 免疫抑制剂治疗 MTX是临床推荐治疗RA最常用的一线药物，可防止关节破坏。ROJAS-SERRANO等[19]通过回顾分析发现，与MTX治疗相比，未接受MTX治疗的患者有更严重的肺部疾病，且老年患者和肺部疾病更严重的患者预后更差。其他学者研究也发现了接受MTX治疗的RA-ILD患者比未接受MTX治疗的患者有更好的生存率[20]，但是MTX有潜在的肺毒性，可以结合患者的临床表现选择性地作为RA-ILD的治疗用药。陈良敏等[21]将依那西普作为对照组，环磷酰胺与依那西普作为观察组治疗RA-ILD，结果发现，治疗后2组患者的检测指标[DAS28评分、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、RF和肿瘤坏死因子（TNF）]显著低于同组治疗前（P < 0.05），对RA-ILD患者的临床症状、体征、生命质量和肺功能均有明显的好转，且不良反应也较小;YAMAKAWA等[22]发现，诱导ILD发病的最主要风险是长期口服来氟米特，目前关于来氟米特治疗RA-ILD的研究很少，它是否会加重ILD的发生，尚未清楚。

4.2 生物制剂治疗 阿巴西普（ABT）是一种通过阻断共刺激信号抑制T细胞的生物制剂，近年来被广泛使用。FERN?NDEZ-D?AZ等[23]研究RA-ILD患者使用ABT的治疗情况，对263例患者静脉注射或皮下注射ABT，随访12个月后，患者的呼吸困难、用力肺活量、肺一氧化碳弥散量、胸部HRCT得到显著改善，DAS28-ESR从4.5显著降至3.1。另一项研究也表明，ABT在未来可以作为治疗RA-ILD的有效药物[24]，ABT还可以与DMARDs联合治疗，当ABT联合MTX治疗出现不耐受或者不良反应时，可以使用ABT联合他克莫司（TAC）治疗RA-ILD。一项研究表明，RA老年患者更倾向于接受ABT联合TAC或柳氮磺砒啶，而不是MTX，原因是老年患者肾脏及相关器官功能降低所致[25]。

当MTX和环磷酰胺治疗RA-ILD不能改善肺部呼吸功能时，改用利妥昔单抗替代治疗，可以改善肺部呼吸功能[26]，从确诊RA-ILD到使用利妥昔单抗治疗1～2年后，患者的肺功能有了大幅度的提高，DAS28-ESR也有了大幅度的降低，当其他药物治疗RA-ILD疗效不理想时，利妥昔单抗可以成为一种不错的选择，具有一定的治疗价值[27]，但是，RA患者使用利妥昔单抗时会使血清中的免疫球蛋白（IgG抗体）水平降低，导致低丙球蛋白血症，因此，在治疗RA的同时要兼顾低丙球蛋白血症的发生，或停用利妥昔单抗[28]。

目前临床上治疗RA最常使用的TNF-α拮抗剂包括依那西普、英夫利西单抗以及阿达木单抗。但TNF-α拮抗剂治疗RA-ILD的报道很少，一项回顾性研究确定了TNF-α治疗对RA-ILD患者死亡率的影响，24例研究对象中，有23例（96%）患者在研究以前就存在ILD，其中有6例（26%）死亡，并且在开始抗TNF治疗的几个月内，大多数死亡患者的年龄≥70岁[29]，所以对于有ILD症状的老年RA患者，应谨慎考虑、合理用药才会防止肺部并发症的发生，或者考虑使用其他的治疗方案。

JAK抑制剂包括巴瑞替尼（Baricitinib）和托法替布（Tofacitinib），两者都是可以口服的小分子生物制剂。巴瑞替尼是一种选择性JAK1和JAK2抑制剂，对TYK2的活性中等，对JAK3的活性明显较低;托法替布是一种有效的JAK1和JAK3抑制剂，但对JAK2和TYK2的活性较低[30]。托法替布可以促进骨髓间充质干细胞的扩增，并迁移到发炎的肺部，扩增的骨髓间充质干细胞抑制Th17细胞，进而抑制ILD的发展[31]，它的半衰期约为3 h，通过肝脏代谢（70%）和肾脏排泄（30%）从血清中清除[32]，因此，肝肾功能不好的患者，需谨慎用药，定期复查肝肾功能。巴瑞替尼是一种安全的免疫调节剂，使用巴瑞替尼治疗6个月后，患者的一秒用力呼气容积从85%提高到102%，肺部一氧化碳擴散能力从70.9%提高到85.0%，肺功能得到改善，KL-6、CRP、ESR显著降低，这说明巴瑞替尼可以降低RA患者肺纤维化和炎症的生物标记物的浓度，包括有肺间质受累的亚组、初始治疗无效的患者，可以考虑用巴瑞替尼代替治疗[33]，且在巴瑞替尼治疗期间，可以减少ILD的发生率[34]。

生物制剂广泛应用于多种风湿病，然而，生物制剂的使用就像一把双刃剑，在进行自身免疫性疾病治疗的同时，还会诱发其他不良反应，如感染、肿瘤、胃肠道、皮疹、头痛、发热、恶心，对于JAK抑制剂、TNF-α拮抗剂诱发的感染和肿瘤应该引起高度重视，对此类患者使用生物制剂前应评估相关风险因素并进行结核筛查，如使用生物制剂后出现结核情况，应立即停用。

4.3 激素治疗 在临床治疗中，糖皮质激素多为首选药物，但单一用药很难选到理想效果，黄嘉明等[35]应用雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗RA-ILD，治疗后观察组咳嗽、呼吸困难积分、用力肺活量、一秒用力呼气容积及治疗效果优于采用糖皮质激素治疗的对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），说明雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗能取得更好的临床疗效，更利于咳嗽、呼吸困难等RA-ILD常见症状的恢复。另一位学者也指出甲泼尼龙联合雷公藤多苷可以改善患者的肺功能[36]，醋酸泼尼松联合活血通络汤治疗对患者的肺功能和临床症状有显著的改善，活血通络汤中的丹参、蜈蚣对降低肺纤维化、防止血栓具有一定的作用[37]。使用糖皮质激素应注意补充钙剂和维生素D以防骨质疏松，警惕感染、高血压、血糖增高等不良反应。

4.4 中医药治疗 本病属中医学“肺痹”范畴[38]。以“宣肺通络”为治疗原则，兼补肺益肾、散寒宣痹、清热化痰、活血化瘀等[39]。通痹颗粒联合环磷酰胺以及甲泼尼龙治疗RA-ILD能明显改善患者的肺功能，下调转化生长因子-β1（TGF-β1）、KL-6纤维调节因子水平，提高患者的生存质量[40]。在免疫抑制剂和激素治疗的基础上，加用益气养阴汤能降低HCRT评分，改善患者的肺功能。王超群等[41]应用经验方补肺化纤汤联合吡非尼酮治疗RA-ILD的效果比单用西药或中药效果好，由此可以看出，中药抗纤维化具有一定的研究价值。

4.5 抗肺纤维化治疗 免疫调节联合抗肺纤维化药物治疗RA-ILD是一种潜在策略，目前抗纤维化的药物很少，常用的抗纤维化药物有尼达尼布、吡非尼酮（PFD）和N-乙酰半胱氨酸（NAC）。尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化作用[42]，能够延缓纤维化的发生和发展;一项研究结果显示，接受尼达尼布治疗的患者肺功能年下降率明显低于接受安慰剂治疗的患者，使用此药物的大多数患者会出现腹泻、肝药酶升高，其中腹泻为最常见的不良反应[43]，且中度或重度肝损伤患者禁用此药[44];吡非尼酮具有抗炎、抗纤维化和抗氧化的特性，能够延缓肺功能的降低，延长患者的生存期，胃肠道疾病是吡非尼酮治疗中出现的主要不良事件[45]，PFD还可以通过调节Wnt/GSK-3β/β-catenin和TGF-β1/Smad2/3信号通路减轻肺纤维化的发展[46]，NAC是一种具有抗氧化作用的黏液溶解药物，具有黏液溶解、抗炎和抗氧化的特性[47]，NAC在石英诱导的肺纤维化中发挥肺保护作用，在未来可能会成为治疗矽肺的药物之一[48]，吡非尼酮联合N-乙酰半胱氨酸治疗特发性肺纤维化比单药更有效，两者联合延缓疾病发展进程，减少不良反应的发生[49]。患者使用抗纤维化药物时，定期回访，并让患者定期复查胸部HRCT，记录治疗效果，积累更多临床经验。

5 小 结

RA-ILD的病情比较复杂，发病机制尚不明确，临床用药应该多方面考虑药物本身是否会加重病情的发展，结合患者的临床症状、相关检查以及危险因素合理用药，吸烟会加重病情的发展及死亡率[8];同时也建议患者加强锻炼、减少吸烟或直接戒烟、锻炼肺功能，保护关节，避免过度劳累。希望在将来可以研究出更多治疗RA-ILD的新药物，为更多的患者提供福利。

参考文献

[1] ZAMORA-LEGOFF JA，KRAUSE ML，CROWSON CS，et al.Patterns of interstitial lung disease and mortality in rheumatoid arthritis[J].Matology（Oxford，England），2017，56（3）：344-350.

[2] FAZELI MS，KHAYCHUK V，WITTSTOCK K，et al.

Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease：epidemiology，risk/prognostic factors，and treatment landscape[J].Clin Exp Rheumatol，2021，39（5）：1108-1118.

[3] 许云云，何宏军，王玲，等.类风湿关节炎合并肺间质病变相关因素临床分析[J].风湿病与关节炎，2017，6（2）：33-35.

[4] IZUKA S，YAMASHITA H，IBA A，et al.Acute exacerbation of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease：clinical features and prognosis[J].Rheumatology（Oxford），2021，60（5）：2348-2354.

[5] 周寒松，沈杰.类风湿关节炎相关肺间质病变预测因素的研究近况[J].风湿病与关节炎，2018，7（10）：71-74.

[6] 王超，雷洁，邱晓晖，等.类风湿关节炎相关间质性肺疾病的危险因素分析[J].放射学实践，2021，36（7）：868-872.

[7] GAO J，XIN L，GUO Q，et al.Twenty-year changes in mortality rates and underlying causes of death in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Scand J Rheumatol，2021，50（5）：360-364.

[8] SPARKS JA，KARLSON EW.The roles of cigarette smoking and the lung in the transitions between phases of preclinical rheumatoid arthritis[J].Curr Rheumatol Rep，2016，18（3）：15.

[9] KHAN T，JOSE RJ，RENZONI EA，et al.A closer look at the role of anti-CCP antibodies in the pathogenesis of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease and bronchiectasis[J].Rheumatol Ther，2021，8（4）：1463-1475.

[10] 楊金良，郑学军，罗寰，等.类风湿性关节炎合并肺间质病变相关因素分析[J].中国煤炭工业医学杂志，2016，19（9）：1297-1300.

[11] NIKIPHOROU E，NEGOESCU A，FITZPATRICK JD，et al.

Indispensable or intolerable？Methotrexate in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis：a retrospective review of discontinuation rates from a large UK cohort[J].Clin Rheumatol，2014，33（5）：609-614.

[12] JUGE PA，LEE JS，EBSTEIN E，et al.MUC5B promoter variant and rheumatoid arthritis with interstitial lung disease[J].N Engl J Med，2018，379（23）：2209-2219.

[13] 余世勇，李新伟，彭燕.HRCT在间质性肺疾病诊断中的应用价值[J].中华肺部疾病杂志（电子版），2018，11（3）：341-343.

[14] KADURA S，RAGHU G.Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease：manifestations and current concepts in pathogenesis and management[J].Eur Respir Rev，2021，30（1）：1-18.

[15] 吕程娜，唐攀，郭伦，等.血清标记物在类风湿关节炎相关间质性肺疾病中的作用[J].生命的化学，2021，41（1）：41-48.

[16] AVOUAC J，CAUVET A，STEELANDT A，et al.Improving risk-stratification of rheumatoid arthritis patients for interstitial lung disease[J].PLoS One，2020，15（5）：e0232978.

[17] TANAKA N，NISHIMURA K，WAKI D，et al.Annual variation rate of KL-6 for predicting acute exacerbation in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease[J].Mod rheumatol，2021，31（6）：1100-1106.

[18] 谢立虎，欧大明，王卫忠，等.类风湿性关节炎相关间质性肺疾病患者血清sICAM-1变化特征及临床意义研究[J].现代医药卫生，2019，35（20）：3117-3119.

[19] ROJAS-SERRANO J，HERRERA-BRINGAS D，P?REZ-ROM?N DI，et al.Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease（RA-ILD）：methotrexate and the severity of lung disease are associated to prognosis[J].Clin Rheumatol，2017，36（7）：1493-1500.

[20] JUGE PA，LEE JS，LAU J，et al.Methotrexate and rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease[J].Eur Respir J，2020，57（2）：1-16.

[21] 陳良敏，江咏，邢丽娟，等.依那西普联合环磷酰胺对类风湿性关节炎合并间质性肺炎患者相关指标的影响[J].中国药房，2018，29（2）：236-240.

[22] YAMAKAWA H，OGURA T，KAMEDA H，et al.Decision-making strategy for the treatment of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease（RA-ILD）[J].J Clin Med，2021，10（17）：3806.

[23] FERN?NDEZ-D?AZ C，CASTA?EDA S，P?REZ-ALBADALEJO L，et al.Abatacept in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis：national multicenter study of 263 patients[J].Rheumatology（Oxford），2020，59（12）：3906-3916.

[24] PICCHIANTI DIAMANTI A，MARKOVIC M，ARGENTO G，et al.Therapeutic management of patients with rheumatoid arthritis and associated interstitial lung disease：case report and literature review[J]. Ther Adv Respir Dis，2017，11（1）：64-72.

[25] SATO S，MATSUMOTO H，TEMMOKU J，et al.Sustained long-term retention rates of abatacept in combination with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs in elderly patients with rheumatoid arthritis[J].Medicina，2021，57（9）：914.

[26] HARTUNG W，MAIER J，PFEIFER M，et al.Effective treatment of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease by B-cell targeted therapy with ritux-imab[J].Case Reports Immunol，2012，20（12）：1-3.

[27] 叶路敏，赵美芳，应婉倩.利妥昔单抗抢救治疗在进行性类风湿关节炎相关性间质性肺疾病患者中的应用价值[J].广东医学，2021，42（7）：854-857.

[28] TAVAKOLPOUR S，ALESAEIDI S，DARVISHI M，et al.A comprehensive review of rituximab therapy in rheumatoid arthritis patients[J].Clin Rheumatol，2019，38（11）：2977-2994.

[29] KOO BS，HONG S，KIM YJ，et al.Mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease treated with an anti-tumor necrosis factor agent[J].Korean J Intern Med，2015，30（1）：104-109.

[30] MCINNES IB，BYERS NL，HIGGS RE，et al.Comparison of baricitinib， upadacitinib， and tofacitinib mediated regulation of cytokine signaling in human leukocyte subpopulations[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：183.

[31] SENDO S，SAEGUSA J，YAMADA H，et al.Tofacitinib facilitates the expansion of myeloid-derived suppressor cells and ameliorates interstitial lung disease in SKG mice[J].Arthritis Res Ther，2019，21（1）：184.

[32] YAMAOKA K.Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis：an update[J].Expert Rev Clin Immunol，2019，15（6）：577-588.

[33] D'ALESSANDRO M，PERILLO F，REFINI R M，et al.Efficacy of baricitinib in treating rheumatoid arthritis：modulatory effects on fibrotic and inflammatory biomarkers in a real-life setting[J].Int Immunopharmacol，2020，86（6）：106748.

[34] SALVARANI C，SEBASTIANI M，DIEUDE P，et al.Baricitinib and the risk of incident interstitial lung disease：a descriptive clinical case report from clinical trials[J].Rheumatol Ther，2021，8（3）：1435-1441.

[35] 黃嘉明，蔡小燕.雷公藤多苷联合糖皮质激素治疗类风湿关节炎肺间质病变的临床疗效观察[J].医学食疗与健康，2021，19（14）：61-62.

[36] 陈红，王小超，陶丽菊，等.雷公藤多苷联合泼尼松治疗类风湿关节炎肺间质病变的临床疗效[J].世界中医药，2020，15（4）：586-589，594.

[37] 徐冬，王传德，吕晓伟.强的松联合活血通络汤对类风湿性关节炎合并肺间质纤维化患者的疗效[J].宁夏医科大学学报，2021，43（10）：1061-1064.

[38] 章懿婷.何焕荣教授治疗类风湿关节炎相关间质性肺病的经验[J].风湿病与关节炎，2020，9（7）：36-37，48.

[39] 李满意，刘红艳，陈传榜，等.肺痹的证治[J].风湿病与关节炎，2021，10（1）：54-57.

[40] 柳玉佳，廖亮英，吴伊莹，等.通痹颗粒治疗类风湿关节炎相关肺间质病变的疗效及对TGF-β1、KL-6的影响[J].吉林中医药，2020，40（12）：1609-1613.

[41] 王超群，金朝晖.补肺化纤汤联合吡非尼酮治疗类风湿关节炎相关肺间质病变30例[J].湖南中医杂志，2020，36（5）：49-51.

[42] SHIGEKI M.Progressive fibrosing interstitial lung diseases：a new concept and indication of nintedanib[J].Mod rheumatol，2021，31（1）：13-19.

[43] WONG AW，RYERSON CJ，GULER SA.Progression of fibrosing interstitial lung disease[J].Respir Res，2020，21（1）：32.

[44] FLAHERTY KR，WELLS AU，COTTIN V，et al.Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung dise-ases[J].N Engl J Med，2019，381（18）：1718-1727.

[45] MAHER TM，CORTE TJ，FISCHER A，et al.Pirfenidone in patients with unclassifiable progressive fibrosing interstitial lung disease：a double-blind，randomised，

placebo-controlled，phase 2 trial[J].Lancet Respir Med，2020，8（2）：147-157.

[46] LV Q，WANG J，XU C，et al.Pirfenidone alleviates pulmonary fibrosis in vitro and in vivo through regulating Wnt/GSK-3β/β-catenin and TGF-β1/Smad2/3 signaling pathways[J].Mol Med，2020，26（1）：49.

[47] 张明，张莉，杨侠，等.N-乙酰半胱氨酸对香烟烟雾提取物诱导的气道上皮细胞线粒体过氧化损伤的保护作用[J].西安交通大学学报（医学版），2021，42（6）：837-842.

[48] HUANG H，CHEN M，LIU F，et al.N-acetylcysteine tiherapeutically protects against pulmonary fibrosis in a mouse model of silicosis[J].Biosci Rep，2019，39（7）：1-12.

[49] SAKAMOTO S，KATAOKA K，KONDOH Y，et al.Pirfenidone plus inhaled N-acetylcysteine for idiopathic pulmonary fibrosis：a randomised trial[J].Eur Respir J，2021，57（1）：1-39.

收稿日期：2022-01-08;修回日期：2022-02-26