邹丹 周素芳 赵爱琴 张小燕

异位妊娠是指受精卵着床于子宫腔外并进行发育的异常妊娠过程，其在妇产科已较为常见［1］。近年来的数据显示，异位妊娠的的发生率渐高，发生后可能引起孕妇下腹部疼痛及出血，严重时可危急生命，故异位妊娠的早期诊断及治疗尤为重要［2-3］。临床体征、腹腔镜检查、超声检查及实验室检查等对异位妊娠的诊断价值已得到证实，但均存在一定缺陷［4］。其中对于症状典型患者通过临床体征、超声及实验室检查等均可确诊，但对于症状不典型者，其诊断的敏感性及特异性均较低，难以确诊；而腹腔镜检查对异位妊娠诊断的敏感性及特异性高，但其受限于有创性，难以普及。研究联合超声及实验室检查，分析血清雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及子宫内膜厚度在异位妊娠早期诊断中的价值，以期为早期异位妊娠的筛查提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年5月至2021年5月苏州高新区人民医院妇产科收治的疑似异位妊娠孕妇114 例为研究对象，其中经病理学或手术检查筛选出79 例异位妊娠孕妇为病例组。纳入标准：①符合《中华妇产科学》［5］中诊断标准；②停经6～8 周并伴有下腹隐痛或阴道出血者；③经B 超检查未确诊，经随访手术病理检查确诊者；④孕周＜10 周。排除标准：①严重内分泌疾病者；②子宫畸形者；③合并恶性肿瘤；④严重心肝肾等脏器疾病；⑤精神障碍者。其余35 例正常早孕孕妇为对照组，经B 超检查可见胎心搏动。两组孕妇年龄、BMI、孕次、产次及孕周等比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准，孕妇及家属均知情同意并签署同意书。

1.2 检查方法

血清E2、P、VEGF 检测：采集所有受试者肘静脉血5 mL，室温下静置1 h 后进行离心，离心半径10 cm，速度3 000 rpm，10 min，完成后取上层血清，于-80℃保存备测。血清E2、P 水平均采用贝克曼DXI800 免疫分析系统以放射免疫法测定；血清VEGF 水平采用ELISA 法检测（试剂盒均购自上海博湖生物科技有限公司）。

子宫内膜厚度：孕妇均行仰卧位，设置探头频率为3.5～5 MHz，检查前中度充盈膀胱，采用飞利浦彩色多普勒超声诊断仪对孕妇下腹部进行多方位检查，详细记录孕妇子宫大小、宫腔内情况，并测量其子宫内膜厚度。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0 分析数据，计数资料n（%）表示，行交叉表χ2检验；符合正态分布的计量资料用（±s）表示，行独立样本t检验；以ROC 曲线评估预测价值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 孕妇B 超检查影像图

孕妇B 超检验影像图：附件区可找到胎囊样结构，其周围可见到回声较强的蜕膜及滋养层血流，胎囊内发现胎芽及胎心搏动或卵黄囊。见图1。

图1 影像图Figure 1 Hyperimage Fig

2.2 两组孕妇一般资料比较

两组孕妇的年龄、BMI、孕周、初孕妇、经孕妇、既往流产史比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组孕妇一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 General data of pregnant women were compared between the two groups［（±s），n（%）］

表1 两组孕妇一般资料比较［（±s），n（%）］Table 1 General data of pregnant women were compared between the two groups［（±s），n（%）］

组别病例组对照组χ2/t 值P 值n 79 35年龄（岁）27.87±6.08 28.57±6.28-0.560 0.577 BMI（kg/m2）21.36±2.45 21.65±2.28 0.024 0.981孕周（周）6.86±0.69 6.86±0.85 0.592 0.555初孕妇38（48.10）19（54.29）经孕妇41（51.90）16（45.71）0.371 0.542既往流产史7（8.86）4（11.43）0.183 0.668

2.3 两组孕妇血清学指标及子宫内膜厚度比较

病例组孕妇的血清E2、P 水平及子宫内膜厚度均显著低于对照组，VEGF 水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组孕妇血清E2、P、VEGF及子宫内膜厚度比较（±s）Table 2 Comparison of serum E2，P，VEGF and endometrial thickness in the two groups（±s）

表2 两组孕妇血清E2、P、VEGF及子宫内膜厚度比较（±s）Table 2 Comparison of serum E2，P，VEGF and endometrial thickness in the two groups（±s）

组别病例组对照组t 值P 值n 79 35 E2（pmol/L）1942.36±348.52 2548.21±584.20-6.878＜0.001 P（nmol/L）20.15±6.82 36.19±10.80-9.593＜0.001 VEGF（ng/L）218.21±52.98 142.60±36.84 7.654＜0.001子宫内膜厚度（mm）8.13±1.48 10.69±1.84-7.923＜0.001

2.4 两组孕妇多因素回归分析

以“组别”为因变量（赋值：0=病例组，1=对照组），以“E2、P、VEGF 及子宫内膜厚度定量参数”为自变量，纳入Logistic 回归分析。二元Logistic回归结果显示，E2、P、VEGF 及子宫内膜厚度均为异位妊娠的影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 两组孕妇多因素回归分析Table 3 Multivariate regression analysis of two groups of pregnant women

2.5 血清学指标及子宫内膜厚度对异位妊娠的诊断价值

ROC 结果显示，E2、P、VEGF 及子宫内膜厚度对早期异位妊娠诊断的AUC 分别为0.795、0.904、0.838、0.861，联合预测AUC 为0.978，敏感度、特异度为100%、85.7%，优于单一检测（P＜0.05）。见表4、图2。

表4 血清学指标及子宫内膜厚度对异位妊娠的诊断价值Table 4 Diagnostic value of serum E2，P，VEGF and endometrial thickness for ectopic pregnancy

图2 ROC 曲线Figure 2 ROC curves

3 讨论

异位妊娠的发生率较高，其中主要以输卵管妊娠为主，而流产、输卵管破裂及阴道出血为其主要表现，严重时可造成死亡［6］。近年来的研究显示，异位妊娠的发生率呈逐年递增，这不仅与微生物感染、性传播及宫内节育器的使用等致病因素有关，而且与医疗诊断技术的提高有关［7］。

E2 为性激素之一，可与孕激素共同调节妊娠过程。已有研究指出，妊娠早期，E2 主要为卵巢分泌，母体经雌激素刺激后可造成子宫内膜进一步增生，促使其血液供应，该过程对妊娠的维持具有重要作用［8］。且E2 对输卵管的发育具有促进作用，可进一步增加输卵管上皮细胞分泌，并加快纤毛的生长，促使受精卵经输卵管进入子宫腔。因此当孕妇血清E2水平出现降低时，可造成受精卵进入子宫内的时间显著延长，提高胚泡在输卵管中着床的发生率，增大输卵管异位妊娠风险。另郑春娇［9］等研究指出，异位妊娠孕妇血清中E2 水平显著低于正常宫内妊娠孕妇。该结果即证实血清E2 与异位妊娠之间的关系。本研究结果与赵骏达［10］等研究的结果具有一致性，即证实血清E2 对早期异位妊娠的诊断价值。

孕酮亦为激素的一种，其主要由卵巢、胎盘等产生，在胚泡成功着床中具有重要作用。已有研究指出，当孕妇孕周小于8 周时，其机体血清P 主要由卵巢黄体产生，而当孕周大于8 周时，由胎盘分泌P，并在孕12 周内维持稳定［11］。但对于异位妊娠孕妇而言，其卵巢滋养层尚处于未完善状态，可降低滋养层细胞的活力，促使卵泡周围的血液供给不足，进一步造成黄体发育不良，降低孕妇血清P 水平。另一方面，孕妇血清P 水平下降可降低输卵管生理活性，造成卵泡滞留于输卵管中发生异位妊娠。本研究结果说明血清P 对早期异位妊娠存在一定的诊断价值。

VEGF 为高效促血管生长因子，其主要由血管内皮细胞、炎性细胞及滋养细胞等分泌而成。已有研究指出，VEGF 具有促进血管内皮细胞增生作用，因此可形成新生血管，该过程在受精卵的受精及着床及胎儿生长中均具有重要作用［12］。近年来的研究发现，与健康对孕妇比较，异位妊娠孕妇血清VEGF 水平明显偏高，其原因为：对异位妊娠而言，其子宫内膜与输卵管解剖结构具有较大差异，其蜕膜形成不完整，致使胚泡发育存在缺氧情况，在该一状态下可对滋养细胞产生刺激作用进而合成VEGF［13］。另国外研究显示，受精卵着床为炎性反应的一种，且细胞因子的旁分泌过程可介导受精卵着床，因此可增加血管通透性及细胞外液，进一步促进胎盘活化因子及受体活性升高，造成VEGF 合成及分泌增加［14］。本研究中，与对照组比较，异位妊娠孕妇的血清VEGF 水平明显升高，且其水平升高为异位妊娠的危险因素。另血清VEGF 诊断早期异位妊娠的AUC分别为0.838，敏感度、特异度为51.9%、100%。提示血清VEGF 对早期异位妊娠诊断的准确性较好。

超声诊断技术为早期异位妊娠诊断的方式之一。已有研究指出，孕妇子宫内膜厚度可随机体性激素分泌的的变化而变化［15］。若超声检查显示子宫内膜厚度较厚，且呈现均匀强回声，提示早孕可能；若孕妇子宫内膜较薄且回声减弱，则存在异位妊娠可能。另据文献报道，子宫内膜形态变化具有一定的周期性，其增生早期可呈逐渐增厚趋势［16］。但对于异位妊娠孕妇而言，受精卵着床的位置不同，其绒毛发育及血液供应也具有一定差异，因此激素的分泌也不同，故其导致的子宫内膜厚度也具有差异。本研究结果提示子宫内膜厚度对早期异位妊娠诊断的价值较高。

异位妊娠孕妇血清E2、P、VEGF 检测及子宫内膜厚度的检查对疾病的早期诊断具价值较高，但联合预测的AUC、敏感度、特异度分别为0.978、100%、85.7%，均高于单项预测，提示联合诊断可提高异位妊娠的敏感度及特异性。