李梓萌，王 清，温 言，刘殿媛

(吉林大学中日联谊医院 内分泌代谢科，吉林 长春130000)

国际糖尿病联合会(IDF)数据表明，预计到2040年，糖尿病患者数量将从2015年的4.15亿增长到6.42亿[1]。2型糖尿病的特点是胰岛素抵抗伴相对胰岛素分泌不足，然而目前临床治疗中真正能够改善胰岛素抵抗的药物却很少。幽门螺杆菌(Hp)是通过粪-口途径传播的革兰氏阴性菌，具有很强的传染性，全球超过一半的人存在幽门螺杆菌感染[2]，其主要通过细胞毒素相关基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA)干扰宿主的免疫反应，通过释放大量炎性因子引起胃黏膜炎症和全身炎症状态。近来研究表明它不仅与慢性胃炎、消化道溃疡、胃癌相关，也与非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖和代谢综合征相关[2]，通过调控血糖、血脂和炎症因子来影响疾病的发生发展。胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，然而目前根除幽门螺杆菌治疗和胰岛素抵抗之间的关系尚不十分明确。本研究拟观察幽门螺杆菌感染对血糖、胰岛素抵抗的影响，以期为临床上改善胰岛素抵抗水平及血糖、血脂的控制提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2017年1月—2019年12月于吉林大学中日联谊医院内分泌代谢科新诊断的2型糖尿病患者为研究对象。纳入标准(以下均须符合)：(1)年龄≥18岁；(2)无长期酗烟酗酒史；(3)23 kg/m2≤BMI<28 kg/m2；(4)无上腹不适、恶心、呕吐等报警症状；(5)经饮食、运动治疗3个月后血糖仍不达标；(6)餐后2小时/随机血糖≤16.7 mmol/L；(7)无糖尿病眼底病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变；(8)血压控制在收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg；(9)血脂控制在LDL-C≤2.6 mmol/L，TG≤1.7 mmol/L；(10)充分了解本试验，并有意愿进行Hp感染检测。

排除标准(符合以下任1条)：(1)有青霉素过敏史；(2)妊娠、哺乳期；(3)存在甲状腺功能异常、癌症、银屑病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等自身免疫性疾病；(4)存在肢端肥大症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、胰升糖素瘤、尿毒症、肝衰竭、酸中毒等可影响胰岛素抵抗水平的疾病；(5)既往有部分胃切除术史；(6)近6个月内应激状态(创伤、手术、感染、烧伤)；(7)近6 个月内明确消化性溃疡、胃炎、消化道出血病史；(8)近1个月内服用抑制胃酸药物、铋剂、NSAIDs；(9)近1个月内服用抗生素；(10)近1个月内应用能改善胰岛素抵抗的降糖药及类固醇激素；(11)近1个月内服用中药；(12)血常规提示贫血(男性Hb<120 g/L，RBC<4.5×1012/L；女性Hb<110 g/L，RBC<4.0×1012/L)；白细胞异常(WBC<4×109/L或WBC>10×109/L)；(13)肝功(ALT、AST、ALP、GGT、TP、ALB、GLB、A/G)、肾功(BUN、CREA)、甲功(TSH、FT3、FT4)异常。

经上述条件筛选后，将符合条件的受试者进行Hp血清学检测(IgG)以及14C-尿素呼气试验(14C-UBT)，结果均为阳性的确定为Hp感染。所有入组患者均已签署知情同意书。

1.2 方法

对所有受试者进行糖尿病教育，内容包括饮食、运动、血糖自我检测、血糖控制目标以及糖尿病自救措施等，并将Hp感染者随机分成研究组及对照组，研究组给予口服降糖药物及根除Hp治疗，对照组仅给予口服降糖药物治疗。

口服降糖方案：选择以二甲双胍为基础的降糖方案，可以联合DPP-4抑制剂、磺脲类药物(如达美康、糖适平等，亚莫利除外)，以保证治疗期间血糖控制平稳，血糖控制目标：空腹血糖4.4-7.0 mmol/L，餐后2小时/随机血糖<10.0 mmol/L。

根除Hp方案：根据《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》，结合地区抗生素耐药性，选择四联根除Hp治疗方案，即：标准剂量PPI(埃索美拉唑20 mg，bid)+标准剂量铋剂：bid(餐前0.5 h服用)+2种抗菌药物(阿莫西林1 000 mg，bid+呋喃唑酮100 mg,bid(餐后即服))。根除Hp治疗共计用药14天(2周)，并分别于停药后4周、6个月复查。如出现下述情况，受试者需退出试验：(1)根除Hp治疗停药后4周复查14C-UBT未转阴；(2)治疗后6个月复查14C-UBT再次阳性；(3)试验期间出现严重药物不良反应；(4)试验期间发生糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷、低血糖昏迷者；(5)试验期间出现急、慢性感染或使用抗菌、消炎药物；(6)试验期间血糖控制未平稳达标。

1.3 检测指标

将所有受试者禁食8小时以上，次日晨起测血压、身高、体重、腰围，抽取空腹静脉血。检测糖化血红蛋白、血糖(空腹、餐后2小时)、胰岛素(空腹、餐后1小时、餐后2小时)、C-肽(空腹、餐后1小时、餐后2小时)、血脂、肝功、肾功、C反应蛋白。

胰岛素抵抗水平的评价选择HOMA-IR稳态模型，计算公式为HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰岛素水平/22.5。

1.4 统计分析

应用SPSS 21.0统计分析软件对数据进行统计分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差(M±SD)表示,组内组间比较采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 幽门螺杆菌感染情况

本研究共纳入100名2型糖尿病患者，Hp血清学检测(IgG)以及14C-UBT结果均为阳性的有58名，均为阴性的有31名。两组性别、年龄、BMI、血压均无统计学差异，Hp阳性组空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇、C-反应蛋白、空腹胰岛素及胰岛素抵抗水平明显高于Hp阴性组，见表1。

表1 Hp阳性组与Hp阴性组一般情况的比较(M±SD)

2.2 治疗前研究组与对照组一般情况的比较

将存在幽门螺杆菌感染的58名患者随机分成2组，每组29名。共有16名受试者中途退出。最终，根除Hp组有19名，非根除Hp组有23名。

治疗前，两组年龄、BMI、空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗水平均无明显统计学差异，见表2。

表2 研究组与对照组治疗前基线水平的比较(M±SD)

2.3 治疗前后研究组与对照组血糖、胰岛素抵抗水平的比较

治疗后，两组的空腹血糖及胰岛素抵抗水平较治疗前均有明显改善，其中研究组空腹血糖、胰岛素抵抗水平显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 治疗后研究组与对照组血糖、胰岛素抵抗水平的比较(M±SD)

3 讨论

2型糖尿病的发病机制较为复杂，主要是以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损伤为中心。胰岛素抵抗一部分与基因突变相关，但更多因素是非遗传且可改变的，包括生理学和环境因素，如肥胖、久坐的生活习惯、慢性炎症和感染[3]。近年来越来越多的证据表明，幽门螺杆菌与胰岛素抵抗相关综合征及代谢综合征有关，包括NAFLD、肥胖、2型糖尿病、血脂异常、冠心病等[2,4-10]，其机制可能与影响血糖、血脂、炎性标记物相关[2]。幽门螺杆菌根除率高且经济，因此，根除幽门螺杆菌治疗或许可以成为控制血糖、血脂、改善胰岛素抵抗的治疗方法[3]。

本文通过横断面研究发现，合并幽门螺杆菌感染的2型糖尿病患者空腹血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗水平均显著增加。通过对幽门螺杆菌感染的患者进一步研究发现，在给予积极控制血压、血糖、血脂的基础上，若给予根除幽门螺杆菌治疗，则空腹血糖、胰岛素抵抗水平与对照组相比会有更明显的改善。这与目前一些研究结果一致：已有研究表明幽门螺杆菌患者的平均空腹胰岛素水平和HOMA-IR显著增加[11]，Hp感染可以增加胰岛素抵抗，根除Hp治疗后可改善胰岛素抵抗并减少炎症[12]，降低白细胞介素、肿瘤坏死因子、C-反应蛋白等炎性因子水平[13]。有近期台湾研究表明，幽门螺杆菌感染与2型糖尿病患者的血糖水平相关，根除幽门螺杆菌可以降低患者的糖化血红蛋白水平[3]。本研究中，根除幽门螺杆菌治疗组与对照组相比糖化血红蛋白水平也更为下降，但差异不具有统计学意义，推测可能与样本量较小有关。

幽门螺杆菌感染影响胰岛素抵抗的作用机制可能为：(1)幽门螺杆菌感染可引起慢性炎症反应和相关的炎性细胞因子释放，如干扰素-γ、IL-1、IL-6和TNF-α、CRP等[3]，通过破坏细胞因子平衡，引起炎症级联反应，从而导致活性氧积聚，诱发胰岛素抵抗[11,14-16]；(2)幽门螺杆菌感染会引起胃相关激素分泌紊乱，如瘦素、胃泌素[17]、脑肠肽[18]，进而引起胰岛素抵抗。

也有一些与本研究得到相反结果[10,19-21]。研究结果的不同可能与如下因素有关：(1)诊断幽门螺杆菌感染的方法不同，不能有效区分现症感染和既往感染：目前，幽门螺旋杆菌的检测方法有侵入性检测与非侵入性检测，呼气检测为非侵入性检查，可以说明现症感染，但其检测结果准确率不高，具有一定的假阳性率；抗体检测虽然假阳性率低，但无法区分是现症感染还是既往感染；(2)与抗糖尿病药物治疗的背景有关[3]，有些磺脲类降糖药物可以改善胰岛素抵抗水平如格列美脲。本研究同时采用了幽门螺杆菌抗体检测和呼气检测，二者均为阳性的确认为幽门螺杆菌感染，可以排除假阳性结果并确保现症感染，并在降糖治疗过程中避免了磺脲类药物格列美脲。但是，本研究尚有一定的局限性，如样本量不够大。因此，尚需更多研究来证实幽门螺杆菌在调控血糖、血脂、胰岛素抵抗中发挥的作用。