潘宇帆，李嵘娟，谢谨捷，崇 梅，王绿娅，杨 娅*

(1.首都医科大学附属北京安贞医院心脏超声医学中心，北京 100029； 2.北京市心肺血管疾病研究所动脉硬化科，北京 100029)

β-谷固醇血症于1974年被发现[1]，为三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G5(adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G5， ABCG5)或三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G8(adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G8， ABCG8)基因突变所致常染色体隐性遗传疾病，亚洲患者以ABCG5基因突变为主，欧美患者则以ABCG8基因突变为主[2]。β-谷固醇血症患者存在表型异质性，可无明显症状，也可出现黄色瘤、血浆植物固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)正常或升高、早发动脉粥样硬化、血小板减少、口形红细胞增多等表现，严重时甚至可致心源性死亡[3]。由于血浆植物固醇检测方法复杂且不属于常规检查项目，β-谷固醇血症易被漏、误诊。本研究观察不同基因型β-谷固醇血症临床、实验室及超声表现。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年6月—2020年12月罕见病临床队列研究：谷固醇血症队列研究(注册号：ChiCTR1900024106)中37例经基因检测确诊的β-谷固醇血症患者，男16例，女21例，年龄10个月～29岁，中位年龄4.0岁，血浆中位β-谷固醇水平为197.37(97.91，368.74)μmol/L。纳入标准[4]：①血浆植物固醇含量升高，β-谷固醇>10 μmol/L；②基因检测发现ABCG5或ABCG8突变，包括纯合突变、复合杂合突变及双重杂合突变。排除资料不完整者。本研究获院医学伦理委员会批准，患者或其监护人均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声心动图 采用Philips CX50彩色超声诊断仪，相控阵探头S5-1，频率3.5～5.0 MHz。嘱患者左侧卧，同步连接心电图，由2名具有5年以上工作经验的超声科医师采集静息状态下3个及以上连续心动周期各标准切面动态图像，并在机分析常规超声参数：以二维超声观察房室、瓣膜及大动脉，以M型超声于左心室长轴切面测量左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径及左心室射血分数，应用彩色多普勒超声观察心腔内血流状态、血流方向，发现瓣膜反流时判断其程度，以脉冲多普勒超声测量二尖瓣、主动脉瓣及肺动脉瓣流速；以3个连续心动周期的平均测值作为结果。

1.2.2 颈动脉超声 采用Toshiba Aplio500彩色超声诊断仪，高频线阵探头L12-3，频率4.0～11.0 MHz。嘱患者去枕平卧，参考文献[5]方法，于颈总动脉远段(分叉水平下方1.0～1.5 cm)和/或颈动脉球部测量内膜上缘至外膜上缘的垂直距离，即颈动脉内-中膜厚度(carotid intima-media thickness， cIMT)；以cIMT≥1.0 mm为cIMT增厚；cIMT≥1.5 mm、突出于血管腔内或局限性增厚并高于周围50%提示动脉粥样硬化斑块形成。2名医师意见存在分歧时，经讨论达成一致。

1.3 基本资料及实验室检查 记录病史、临床表现、基因及实验室检查结果等，包括总胆固醇(total cholesterol， TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol， HDL-C)、甘油三酯(triglyceride， TG)、菜籽固醇及豆固醇。

2 结果

2.1 基本特征及实验室检查 37例中，32例(32/37，86.49%)主因黄色瘤就诊，累及眼睑及耳后各1例、腕关节9例、肘关节6例、膝关节7例、踝关节3例及臀部10例，14例可见多发黄色瘤；另外3例(3/37，8.11%)经级联筛查发现、2例(2/37，5.41%)因血脂升高就诊。此外，5例(5/37，13.51%)可见角膜弓，1例(1/37，2.70%)面部脂肪塌陷；5例(5/37，13.51%)有贫血史，1例(1/37，2.70%)有动脉导管未闭及心脏衰竭病史，1例(1/37，2.70%)有过敏性紫癜史。所有患者均无吸烟史、饮酒史及早发冠状动脉粥样硬化性心脏病家族史。

37例中，28例(28/37，75.68%)ABCG5突变，其中12例为纯合突变、16例为复合杂合突变；7例(7/37，18.92%)ABCG8突变，其中2例为纯合突变、5例为复合杂合突变；2例(2/37，5.41%)ABCG5及ABCG8双重杂合突变。全部患者血浆TC、LDL-C及菜籽固醇明显升高，TG、HDL-C及豆固醇正常或稍高于正常值，见表1。

2.2 超声心动图 主要表现为瓣膜损害及主动脉钙化。16例(16/37，43.24%)存在单发瓣膜反流，其中14例ABCG5突变、2例ABCG8基因突变；7例存在多瓣膜反流者均为ABCG5突变。彩色多普勒超声显示，9例ABCG5突变患者存在少量主动脉瓣反流；4例ABCG5突变存在二尖瓣反流，其中微量1例、少量2例、中量1例；12例存在三尖瓣反流，包括微量1例、少量10例、中量1例，其中10例ABCG5突变、2例ABCG8突变；1例(1/37，2.70%)7岁ABCG5突变患儿肺动脉瓣狭窄，肺动脉瓣最大流速为285 cm/s，平均压差为14.2 mmHg(图1)。2例(2/37，5.41%)主动脉瓣钙化均为ABCG5突变，年龄分别为5岁和21岁。2例(2/37，5.41%)主动脉窦管交界处钙化并狭窄，均为ABCG5突变，其中1例9岁，超声心动图见节段性室壁运动异常伴左心扩大，二、三尖瓣及主动脉瓣反流，左心室功能减低，主动脉窦管交界钙化变窄(图2)；另1例21岁，主动脉无冠瓣钙化，主动脉窦管交界处钙化，主动脉瓣上峰值流速为235 cm/s。

2.3 颈动脉超声 8例颈动脉粥样硬化斑块形成(8/37，21.62%)，包括7例ABCG5突变及1例ABCG8突变，年龄1～29岁；其中3例ABCG5突变患者伴cIMT增厚。见图3。

图1 女性患儿，7岁，ABCG5突变β-谷固醇血症(β-谷固醇402.325 μmol/L，TC 19.97 mmol/L，LDL-C 4.36 mmol/L) A.CDFI示肺动脉血流增快，收缩期见彩色血流； B.脉冲多普勒测量肺动脉峰值流速为285 cm/s，平均压差为14.2 mmHg

表1 37例β-谷固醇血症患者实验室检查结果

3 讨论

2018年TADA等[6]首次报道1例ABCG5和ABCG8双重杂合突变β-谷固醇血症患儿。ABCG5突变较ABCG8、ABCG5和ABCG8双重杂合突变更为常见[2，7]。临床发现黄色瘤时，应进一步行血脂及血浆植物固醇检查。本组1例有过敏性紫癜及1例有面部脂肪塌陷病史，既往文献中未见提及。

β-谷固醇血症患者血浆中胆固醇及植物固醇积累可能导致早期心血管损伤，严重时甚至可能导致心源性死亡。植物固醇及其氧化物在组织中积累可能促进炎性反应，引起早发动脉粥样硬化[8]；游离植物固醇穿透细胞壁，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞，也可进一步引发动脉粥样硬化病变[9]。据文献[10]报道，心源性死亡的β-谷固醇血症患者大多发病年龄较低，最小年龄为5岁，且多为ABCG5突变；基因缺陷型ABCG5杂合子携带者谷固醇和LDL-C水平升高时，其患冠状动脉粥样硬化性心脏病风险增加2倍[11]。目前关于β-谷固醇血症的研究结果多为个案报道[12-13]，多未涉及影像学检查；针对不同基因型β-谷固醇血症患者的心血管表现尚无系统报道。超声心动图可敏感地发现心脏结构及功能异常，有利于早期诊治β-谷固醇血症。前期研究[14]结果显示，β-谷固醇血症患儿可出现动脉粥样硬化和心脏瓣膜受累，超声可表现为瓣膜反流及肺动脉狭窄等。本研究发现不同基因型β-谷固醇血症均可致心脏瓣膜损伤，其中存在瓣膜反流者多为ABCG5突变，最小者仅10个月，还可表现为主动脉钙化。严重β-谷固醇血症患者在儿童期即可出现主动脉窦管交界处钙化、主动脉瓣钙化及心肌缺血表现，如节段性室壁运动异常及心功能减低，且均为ABCG5突变者。LDL-C升高是主动脉瓣钙化的独立危险因素，胆固醇可沉积于主动脉根部形成钙化斑块[15]。本组2例出现主动脉瓣钙化均存在ABCG5突变，年龄分别为5岁和21岁，LDL-C分别为9.19和4.36 mmol/L。以上结果提示，ABCG5突变β-谷固醇血症更易引发心血管相关异常。

图2 女性患儿，9岁，ABCG5突变β-谷固醇血症(β-谷固醇630.07 μmol/L，TC 9.65 mmol/L，LDL-C 7.00 mmol/L) A.二维超声心动图示主动脉窦管交界钙化，窦管交界处内径10 mm，窦部内径16 mm； B.CDFI见二、三尖瓣反流； C.左心室增大，左心室舒张末期内径为53 mm，左心室功能减低，左心室射血分数为39.6%

图3 患者男，21岁，ABCG5突变β-谷固醇血症(β-谷固醇312.76 μmol/L，TC 7.27 mmol/L，LDL-C 4.36mmol/L) A.二维颈动脉超声测量cIMT约1.0 mm； B.二维颈动脉超声见颈总动脉分叉处后壁约2.6 mm×8.2 mm动脉粥样硬化斑块形成

目前对于血浆植物固醇水平与血管疾病风险的关系尚存争议，有学者[16]认为植物固醇水平与罹患血管疾病风险升高之间不存在关联，LDL-C升高是动脉粥样硬化发展的主要原因[17]，但也存在植物固醇水平升高与动脉粥样硬化斑块增大有关[18]的观点。ABCG5和ABCG8突变不仅可致LDL-C升高，也可致植物固醇水平升高。动脉粥样硬化斑块形成是动态过程，从内-中膜增厚逐步发展为局部斑块形成；利用颈动脉超声可以敏感追踪动脉粥样硬化进展。前期研究[14]发现β-谷固醇血症患者存在动脉粥样硬化性表现，如cIMT增厚及动脉粥样硬化斑块形成。本组出现颈动脉粥样硬化表现者多存在ABCG5突变，cIMT增厚伴斑块形成者均存在ABCG5突变，且血浆植物固醇和LDL-C水平均明显升高。

本研究的不足：①样本中各基因型β-谷固醇血症以及成年人及儿童患者含量不均，未能进行统计学分析；②为回顾性研究，可能存在信息偏倚；③对于β-谷固醇血症患者血液系统改变仍需要进一步研究。

综上，β-谷固醇血症患者多可见黄色瘤、血脂和血植物固醇水平升高；超声可见心脏瓣膜损害及动脉粥样硬化等心血管损伤，尤其在ABCG5突变患者；应用超声心动图和颈动脉超声检查可早期发现相关心血管异常。