马光 程雨佳 滕伟

中圖分类号 R972+.3;R692 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）09-1119-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.09.16

摘 要 目的 系统评价尼可地尔对冠脉造影或支架植入术后造影剂肾病的预防作用，为临床用药提供循证参考。 方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、万方数据库、中国生物医学文献数据库和中国知网，搜集尼可地尔（试验组）对比生理盐水或安慰剂（对照组）预防冠脉造影或支架植入术后造影剂肾病的随机对照试验（RCT），检索时限均为建库起至2021年11月。对符合纳入标准的文献进行资料提取后，采用Cochrane手册中的RCT偏倚风险评估工具进行质量评价，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入17项RCT，包括3 279例患者，其中试验组1 587例、对照组1 692例。Meta分析结果显示，试验组造影剂肾病的发生率显著低于对照组[RR=0.40，95%CI（0.31，0.51），P<0.000 01];亚组分析结果显示，无论采用静脉给药[RR=0.47，95%CI（0.29，0.74），P=0.001]还是口服给药[RR=0.37，95%CI（0.28，0.50），P<0.000 01]，无论是肾功能正常患者[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.000 01]还是肾功能不全患者[RR=0.38，95%CI（0.26，0.54），P<0.000 01]，试验组患者的造影剂肾病发生率均显著低于对照组。试验组患者术后24 h[SMD=-1.38，95%CI（-2.32，-0.44），P=0.004]、48 h[SMD=-0.81，95%CI（-1.19，     -0.43），P<0.000 1]、72 h[SMD=-0.24，95%CI（-0.43，-0.05），P=0.01]的肌酐水平均显著低于对照组，术后48 h[SMD=1.27，95%CI（0.48，2.07），P=0.001]、72 h[SMD=0.37，95%CI（0.07，0.67），P=0.02]的肌酐清除率下降程度均显著低于对照组，术后24 h[SMD=-0.93，95%CI（-1.72，-0.14），P=0.02]、48 h[SMD=-1.72，95%CI（-2.33，-1.10），P<0.000 01]、72 h[SMD=    -0.36，95%CI（-0.62，-0.10），P=0.006]的胱抑素C水平均显著低于对照组。结论 尼可地尔预处理降低了冠脉造影或支架植入术后造影剂肾病的发生率，并且减少了患者应用造影剂后肾功能的损伤。

关键词 尼可地尔;冠脉造影术;冠脉支架植入术;造影剂肾病;预防

Prevention effects of nicorandil on contrast-induced nephropathy after coronary angiography or stent implantation： a meta-analysis

MA Guang，CHENG Yujia，TENG Wei（Dept. of Cardiovascular Medicine， the First Affiliated Hospital of Henan University， Henan Kaifeng 475001， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE To systematically evaluate the prevention effects of nicorandil on contrast-induced nephropathy in patients underwent coronary angiography （CAG） or stent implantation （CSI）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， Wanfang database， CBM and CNKI， randomized controlled trial（RCT）about nicorandil （trial group） versus normal saline or placebo （control group） prevented contrast-induced nephropathy in patients underwent CAG or CSI were collected during the inception to Nov. 2021. After extracting literature that met the inclusion criteria， the bias risk assessment tool of RCT in Cochrane manual was used for quality evaluation， and meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software. RESULTS A total of 17 RCTs were included， involving 3 279 patients. Among them， there were 1 587 patients in trial group， and 1 692 patients in control group. Results of meta-analysis showed that the incidence of contrast-induced nephropathy in trial group was significantly lower than control group [RR=0.40， 95%CI（0.31，0.51），P<0.000 1] . Results of subgroup analysis showed that the incidence of contrast-induced nephropathy in trial group was significantly lower than control group， whether intravenous administration [RR=0.47，95%CI（0.29，0.74），P=0.001] or oral administration [RR=0.37，95%CI（0.28，0.50），P<0.000 01]， whether patients with normal renal function [RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.000 01] or with renal insufficiency [RR=0.38，95%CI（0.26，0.54），P<0.000 01]. Scr of 24 h[SMD=        -1.38，95%CI（-2.32，-0.44），P=0.004]， 48 h[SMD=    -0.81，95%CI（-1.19，-0.43），P<0.000 1] and 72 h[SMD=-0.24，95%CI（-0.43，-0.05），P=0.01] after surgery in trial group were significantly lower than control group; the decrease of creatinine clearance rate of 48 h[SMD=1.27，  95%CI（0.48，2.07），P=0.001] and 72 h[SMD=0.37，95%CI（0.07，0.67），P=0.02] after surgery in trial group were significantly lower than control group; cystatin C of 24 h[SMD=-0.93，95%CI（-1.72，-0.14），P=0.02]， 48 h[SMD=-1.72，95%CI    （-2.33，-1.10），P<0.000 01] and 72 h[SMD=-0.36，95%CI（-0.62，-0.10），P=0.006] after surgery in trial group were significantly lower than control group. CONCLUSIONS Pretreatment of nicorandil can reduce the incidence of contrast-induced nephropathy in patients underwent CAG or CSI， and reduce the damage of renal function after application of contrast.

KEYWORDS   nicorandil; coronary angiography; coronary stent implantation; contrast-induced nephropathy; prevention

随着含碘造影剂的广泛应用，造影剂肾病已经成为医院获得性急性肾损伤的第3大原因[1]。造影剂肾病是指应用造影剂后72 h内发生的急性肾功能损伤，目前广泛使用的诊断标准是血清肌酐的绝对值升高44.2 μmol/L或较基础值升高25%，并排除其他原因导致的肾功能损伤[2-3]。造影剂的类型和用量、2型糖尿病以及慢性肾脏疾病都是造影剂肾病发生的高危因素[4-5]。造影剂肾病的发生可能升高术后患者长期的病死率[6-7]。如何减少造影剂肾病的发生是内科医师当前有待解决的问题。

尼可地尔是有独特双重作用机制的抗心绞痛药物，它一方面含有硝酸盐侧链，因而具有硝酸酯類药物的扩血管作用，另一方面具有腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）敏感的K+通道开放作用。尼可地尔可以通过升高一氧化氮（nitric oxide，NO）水平来减轻肾血管收缩引起的肾功能损伤，也可以通过作用于线粒体的K+通道来减少氧化自由基对肾脏的损伤[7-8]。Meta分析结果表明，尼可地尔可以显著降低造影剂肾病的发生率，并且减少肾功能不全患者应用造影剂后肾功能的损伤[8]，但该Meta分析纳入的文献数量较少。本文更新尼可地尔对造影剂肾病的预防作用的系统评价，以评价尼可地尔对冠脉造影或支架植入患者应用造影剂后的肾脏保护效应，为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 本研究纳入随机对照试验（rando- mized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象 本研究的对象是择期行冠脉造影或支架植入术的患者，其种族、国籍、病程不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者在行冠脉造影或支架植入的围术期预防性给予尼可地尔，对照组则应用安慰剂/生理盐水处理。其他干预措施在两组间保持一致。

1.1.4 评价指标 本研究的评价指标为：（1）术后72 h内造影剂肾病发生率;（2）肌酐水平;（3）肌酐清除率;（4）胱抑素C水平。

1.1.5 排除标准 本研究的排除标准包括：（1）重复发表的文献;（2）非中、英文文献;（3）原始研究数据无法提取且联系作者后仍无法获取者;（4）研究未描述相关的患者特征（如性别、年龄）的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、万方数据库、中国生物医学文献数据库和中国知网，查找冠脉造影或支架植入患者预防应用尼可地尔的RCT，检索时限均从建库起至 2021年 11月。此外，手工检索相关文献，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词与自由词相结合的方式，英文检索词包括“contrast”“radiocontrast”“contrast medium”“contrast media”“contrast dye”“radiocontrast media”   “radiocontrast medium”“contrast agent”“nephropathies”“nephritis”“nephropathy”“nephrotoxic”“contrastinduced nephropathy”“contrast-associated nephropathy”“nico- randil”，中文检索词包括“尼可地尔”“造影剂”“对比剂肾病”“造影剂肾病”。以PubMed为例，其具体检索策略见图1。

1.3 文献筛选及资料提取

由2 位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第3位研究者裁决;缺乏的资料尽量与原作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志及年份等;（2）研究设计类型及偏倚风险评价的关键要素;（3）研究对象的基本特征，包括纳入例数、年龄等;（4）干预措施的具体细节;（5）所关注的结局指标和结果测量数据。

1.4 纳入研究的质量评价

由 2 名评价者按照Cochrane手册中的RCT偏倚风险评估工具对纳入研究的偏倚风险进行评价，具体包括：（1）随机分配方法;（2）隐藏分组;（3）对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者和评价者采用盲法;（4）结果数据的完整性——干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况（失访率是否≤10%），以及是否对失访原因做出说明、是否对失访进行了遵循研究方案分析;（5）选择性报告研究结果——对于阴性结果、安全性问题（如死亡等不良事件）是否进行报道;（6）其他偏倚来源——试验早停、基线不平衡等。

1.5 统计学方法

采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标;由于本研究中肌酐的单位包括mg/dL和mg/mL 2种类型，故计量资料采用标准化均数差（standard mean difference，SMD）为效应指标。各效应量均给出其点估计值的95%置信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I 2定量判断异质性的大小：若各研究结果间无统计学异质性（P>0.10，I 2≤50%），则采用固定效应模型进行Meta分析;反之，在排除明显的临床异质性影响后，则采用随机效应模型进行Meta分析。对有明显临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只进行描述性分析。敏感性分析则每次删除1项研究后再次进行Meta分析，以评价该项研究对合并效应的影响，进而排除该研究对该指标的影响。绘制倒漏斗图进行发表偏倚分析。Meta分析的检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得有关尼可地尔和造影剂肾病的文献100篇，排除重复文献后保留文献 59篇;阅读文章题目和摘要后排除不符合研究目的的文献后保留文献19篇;对剩余的 19 篇文献阅读全文进行复筛，有2篇文献重复发表[9-10]，故最终纳入17篇（项）RCT[11-27]，共3 279例患者。文献的筛选流程图见图2。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入的17项RCT共包括3 279例患者，其中试验组1 587例 、对照组1 692例。17项RCT中，8项RCT纳入的研究对象均为肾功能正常患者[16-18，21，23-25，27]，其余9项RCT的研究对象为肾功能不全的患者;6项RCT尼可地尔的给药方式是静脉给药[11，14，18，21-22，25]，其余11项RCT的给药方式是口服。各个研究试验组和对照组患者的基础肾功能和造影剂的用量差异无统计学意义（P>0.05）。纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见图3、图4。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 造影剂肾病发生率 17项研究（3 279例患者）报道了造影剂肾病的发生率[11-27]，各研究间无统计学异质性（P=0.74，I 2=0），采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组患者造影剂肾病的发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.40，95%CI（0.31，0.51），P<0.000 01]。根据给药方式的不同进行亚组分析，结果无论采用静脉给药[RR=0.47，95%CI（0.29，0.74），P=0.001]还是口服给药[RR=0.37，95%CI（0.28，0.50），P<0.000 01]，试验组患者的造影剂肾病发生率均低于对照组，差异均有统计学意义，详见图5。根据基础肾功能不同进行亚组分析，结果无论是肾功能正常患者[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.000 01]还是肾功能不全患者[RR=0.38，95%CI（0.26，0.54），P<0.000 01]，试验组患者的造影剂肾病发生率均低于对照组，差异均有统计学意义，详见图6。

2.3.2 术后肌酐水平的变化 17项研究（3 279例患者）报道了术后肌酐水平的变化[11-27]，各研究间有统计学异质性（P=0.004，I 2=82.3%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组患者术后24 h[SMD=-1.38，95%CI（-2.32，-0.44），P=0.004]、 48 h[SMD=-0.81，95%CI（-1.19，-0.43），P<0.000 1]、72 h[SMD=-0.24，95%CI（-0.43，-0.05），P=0.01]的肌酐水平均低于对照组，差异均有统计学意义，详见图7。

2.3.3 术后肌酐清除率的变化 12项研究（2 460例患者）报道了术后肌酐清除率的变化[11-13，15-21，24-25]，各研究间有统计学异质性（P=0.09，I 2=57.9%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组患者术后24 h[SMD=0.83，95%CI（-0.36，2.03），P=0.17]的肌酐清除率下降程度低于对照组，但差异无统计学意义;试验组患者48 h[SMD=1.27，95%CI（0.48，2.07），P=0.001]、72 h[SMD=0.37，95%CI（0.07，0.67），P=0.02]的肌酐清除率下降程度均低于对照组，差异均有统计学意义，详见图8。

2.3.4 术后胱抑素C水平的变化 12项研究（2 209 例患者）报道了术后胱抑素C水平的变化[11，13-16，19-20，22-25，27]，各研究间有统计学异质性（P=0.000 2，I 2=88.0%），采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果显示，试验组患者术后24 h[SMD=-0.93，95%CI（-1.72，-0.14），P=0.02]、48 h[SMD=-1.72，95%CI（-2.33，-1.10），P<0.000 01]、72 h[SMD=-0.36，95%CI（-0.62，   -0.10），P=0.006]的胱抑素C水平均低于对照组，差异均有统计学意义，详见图9。

2.4 敏感性分析和发表偏倚分析结果

对纳入研究的术后造影剂肾病发生率的敏感性分析结果显示，剔除任意一项研究后的合并效应值未发生方向性改变，表明本研究Meta分析的结果具有较好的稳定性（森林图略）。对纳入研究的术后造影剂肾病发生率行发表偏倚分析，结果显示纳入资料所对应的点均位于倒置漏斗的下方，大致均分布于中线两侧，提示存在发表偏倚的可能性小（图10）。

3 讨论

本研究系统评价了尼可地尔在冠脉造影或支架植入患者中预防造影剂肾病的效果，结果发现尼可地尔的应用可以降低造影剂肾病的发生率，还能减少肾功能的损伤。随着造影剂的广泛应用，造影剂肾病的发生率也明显升高。造影剂肾病的病理生理机制还未完全清楚，目前认为其主要机制为血流动力学改变、氧化应激及直接的细胞毒性[28-30] 。尼可地尔是具有硝酸酯类作用的K+-ATP 离子通道开放剂，临床常用于冠心病的治疗。该药可以减轻肾血管收缩并减少氧化自由基的生成，从而减轻造影剂对肾脏的损伤[31]。

本次Meta结果显示，尼可地尔预处理能明顯降低冠脉造影或支架植入术后造影剂肾病的发生率。本研究按照术后的检测指标时间点进行合并，结果显示，试验组患者术后24、48、72 h的肌酐和胱抑素C水平以及术后48、72 h肌酐清除率的下降程度均低于对照组，差异均有统计学意义。

本研究还对纳入的指标进行了亚组分析。不同给药方式的亚组分析结果表明，口服和静脉应用尼可地尔都能降低造影剂肾病的发生率，但静脉应用尼可地尔较口服尼可地尔存在异质性，这是因为静脉应用尼可地尔方案的药物剂量、给药时机以及持续时间不完全相同;反观口服尼可地尔的常用方案为术前或术前1 d至术后3 d。与此同时，没有文献比较静脉用药途径是否较口服用药途径更能减少造影剂肾病的发生。同时，不同基础肾功能的亚组分析结果表明，尼可地尔在肾功能正常和肾功能不全患者中都能减少造影剂肾病的发生。肾功能不全是造影剂肾病发生率升高的独立危险因素。肾功能不全患者除了随着年龄增长导致肾功能降低外，其对造影剂不良影响的抵抗能力也下降。研究表明，初始eGFR在45～60 mL/（min·1.73 m2）的患者的造影剂肾病发生率与健康人群相比无明显升高，而初始eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）的患者的造影剂肾病发生率为10.9%[32]。肾衰竭患者清除造影剂的能力减弱，使造影剂对其肾组织的毒性作用、炎症反应、氧化应激等效应加重，导致造影剂肾病的发生率升高。

本研究存在的局限性包括：（1）各RCT的樣本量偏小、水化方案不同;（2）虽然纳入文献是RCT，但是分配隐藏和盲法没有完全描述，可能存在选择偏倚;（3）此Meta分析关注术后24、48、72 h的肌酐水平、肌酐清除率、胱抑素C水平的变化及造影剂肾病的发生率，未报道患者的长期临床结局，有必要延长随访的时间并综合其他指标判断患者的最终预后。

综上所述，尼可地尔预处理降低了冠脉造影或支架植入术后造影剂肾病的发生率，并且减少了患者应用造影剂后肾功能的损伤。受纳入研究的方法学限制，该结论有待更多高质量、大样本的研究加以证实。同时，后续需要研究应用尼可地尔的方案如剂量、给药方式和应用时机等。

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（收稿日期：2022-02-12 修回日期：2022-03-30）

（編辑：刘明伟）