胡春霞，杨娇楠，张丰晓，胡敬华

慢性丙型肝炎(CHC)是由于感染丙型肝炎病毒(HCV)所致的慢性传染性肝病。据相关研究报道[1，2]，全球每年死于CHC相关性疾病患者约有40万人左右。聚乙二醇干扰素-α是临床上常用的标准治疗方法，其对病毒具有较强的抑制和清除作用，治疗CHC患者效果较好，但仍有部分患者在接受α-干扰素治疗后效果差，亟需寻求更为有效的治疗方法。格卡瑞韦/哌仑他韦是一种泛基因型新型直接抗病毒药物(DAAs)，包含100 mg非结构蛋白NS3/4A蛋白酶抑制剂格卡瑞韦和40 mg NS5A蛋白酶抑制剂哌仑他韦[3]。研究表明[4，5]，格卡瑞韦/哌仑他韦治疗CHC患者持续病毒学应答率(SVR)可高达95%～100%，其治疗基因1b型CHC患者成本-效益优势较高。本研究应用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗基因1b型CHC患者，观察了疗效及安全性情况，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2019年7月～2020年8月周口市中心医院收治的基因1b型CHC患者138例，男94例，女44例；年龄为27～56岁，平均年龄为(46.7±8.2)岁。体质指数(body mass index，BMI)为19.5～26.2 kg/m2，平均为(24.4±6.7)kg/m2。符合《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[6]的诊断标准，经基因芯片法[7]检测HCV基因分型为1b型，无肝硬化，均为初治患者。排除标准：HCV基因型无法确定或其他HCV基因型感染、合并其他类型肝炎病毒感染、存在心、脑、肺、肾等重要脏器严重病变、肝硬化或肝癌、合并其他恶性肿瘤、不配合治疗或依从性差、中途放弃治疗、妊娠或哺乳期妇女、有肝部手术史。本研究经周口市中心医院医学伦理委员会批准同意，患者或其家属签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分为两组，两组性别、年龄、BMI、病毒载量和病情等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。

表1 两组基线资料比较

1.2 治疗方法 给予69例患者格卡瑞韦/哌仑他韦(加拿大AbbVie Corporation公司，国药准字H20190035)3片口服，1次/d，连续治疗12 w；给予另69例患者聚乙二醇干扰素-α2b注射剂(厦门特宝生物工程股份有限公司，国药准字S20174005)180μg皮下注射，1次/w，给予利巴韦林片(新乡市常乐制药有限责任公司，国药准字H20180017)0.3口服，3次/d，连续治疗12 w。在治疗结束后，随访12 w。

1.3 血液和血清检测采集 清晨空腹静脉血3 mL，加入EDTA-K2抗凝真空管，3500 r/m离心15 min，分离血清，置于-20℃冰箱保存待测。使用济南泽凯医疗器械有限公司生产的URIT-8401型全自动生化分析仪检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆红素(TSB)水平(试剂盒购于东北制药集团股份有限公司)[8]；使用罗氏702血常规分析仪检测白细胞(WBC)和血小板(PLT)计数；常规检测血清HCV RNA。

1.4 疗效评估 观察病毒学应答率，其中快速病毒学应答(RVR)为接受治疗4 w时血清检测不到HCV RNA；治疗结束时病毒学应答(ETVR)为治疗结束时检测不到HCV RNA；SVR为治疗结束后随访12 w时检测不到HCV RNA。

2 结果

2.1 两组肝功能指标变化的比较 在治疗结束时，DAA组血清ALT和AST水平显著低于PR组，差异均具有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组肝功能指标比较

2.2 两组病毒学应答率比较 DAA组RVR、ETVR和SVR显著高于PR组，差异均具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组病毒学应答率(%)比较

2.3 两组血常规变化的比较 在治疗过程中，DAA治疗组WBC和PLT计数显著高于PR治疗组，差异具有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组血细胞计数比较

2.4 两组不良反应发生率比较 在治疗期间，DAA组出现头痛2例，腹胀1例，疲劳1例，不良反应发生率为5.8%；PR组出现发热52例，白细胞减少35例，血小板减少15例，恶心2例，皮疹2例，头痛2例，发生不良反应58例(84.1%)。DAA组不良反应发生率显著低于PR组，差异有统计学意义(x2=24.53，P<0.001)。

3 讨论

我国CHC患者约为950万左右，数量庞大，其中基因1b型占感染患者的65%左右[9，10]。CHC的标准治疗方案为聚乙二醇干扰素-α联合利巴韦林治疗，但该治疗方案SVR不满意，约为65%左右。由于部分患者耐受性差或存在禁忌证等无法接受治疗，导致抗病毒治疗CHC患者的总体效果不甚理想，还有待进一步的提高[11]。在基因1b型无肝硬化的CHC初治和经治患者应用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗效果具有十分重要的临床意义[12]。

研究表明，当肝细胞发生病毒感染出现变性、坏死时，可导致肝功能损害[13]。本研究在HCV基因1b型CHC患者，给予格卡瑞韦/哌仑他韦治疗可有效改善肝功能指标。应用直接抗病毒药物治疗能够有效降低CHC患者血清ALT和AST水平[14,15]。在基因1b型CHC患者，使用格卡瑞韦/哌仑他韦方案进行治疗对血常规无明显的影响。在抗病毒治疗后，CHC患者SVR较高，可能与抑制了病毒复制有关。格卡瑞韦/哌仑他韦作为一种泛基因型的新型DAA药物，可通过抑制HCV逆转录酶的活性抑制HCV复制，进而有效发挥其抗病毒的治疗效果。应用本研究治疗方案对该类患者进行治疗可提高ETVR和SVR，与有关报道[16-18]结果相接近。新型DAA药物的应用使对CHC患者的治疗进入了新时代，该治疗方案用于治疗CHC患者，包括基因1b型，具有一定的优势，如治疗周期短、适用范围广、治愈率高且不良反应相对较低等[19，20]。新型DAA药物是近年来发展起来的治疗CHC患者的新型药物，能够靶向抑制HCV蛋白酶或其它位点，同时还能够特异性地抑制病毒复制[21，22]。目前，临床上已有索磷布韦、达拉他韦和格卡瑞韦等多种新型DAA药物，其中格卡瑞韦/哌仑他韦对所有基因型感染的CHC患者均适用，但在治疗不同基因型CHC患者时，可能在药物用法、用量和疗程等方面仍需要进一步明确，临床应用该类药物时仍需明确患者感染病毒基因型，以便有针对性地进行合理、有效的治疗[23，24]。格卡瑞韦/哌仑他韦作为一种新型直接抗病毒药物，在治疗1b型CHC患者成本-效果优势较高。在特定情景下，与应用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗方案比，应用格卡瑞韦/哌仑他韦具有较好的经济优势。本研究还发现采用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗基因1b型CHC患者不良反应发生率很低，而应用聚乙二醇干扰素-α的不良反应较多。据有关研究表明[25-28]，格卡瑞韦/哌仑他韦因不良事件而停止治疗的患者占全部治疗患者的0.1%左右，其中头痛、疲劳为该类药物治疗过程中较为常见的不良反应，其发生率可能>10%。本研究结果进一步证实应用格卡瑞韦/哌仑他韦方案治疗CHC患者对机体的不良反应较小，患者耐受性较好。我们通过对临床治疗经验进行总结，认为在应用格卡瑞韦/哌仑他韦治疗CHC患者时，应注意以下几个方面的问题：①该药物主要用于治疗初治且无肝硬化的患者；②文献报道该药物联合可用于治疗不同基因型(1～6型)感染者，但治疗前仍建议进行病毒基因型分型鉴定，因为不同基因型感染患者可能存在一定的应答差异[29]。

综上所述，使用格卡瑞韦/哌仑他韦进行治疗基因1b型CHC患者效果良好，且较为安全可靠。对于无肝硬化的CHC患者，由于该类药物的泛基因有效性，治疗不同基因型感染者可能都有效，但需要进一步明确其用量、用法和疗程，及时处理在治疗过程中出现的不良反应问题。在治疗过程中，及时监测疗效，加强患者治疗依从性，是保证治疗获得良好疗效的保证。在治疗前，应该认真甄别病情，选择合适的治疗方案。