金旦妮，隋志红，林建东

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

醋酸可的松（1），英文名称为Cortisone acetate，化学名称为17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，属肾上腺皮质激素类药物，主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症[1-2]。临床上广泛应用于支气管哮喘、类风湿性关节炎、红斑狼疮、肾上腺皮质功能减退等疾病的治疗[3-6]。由于醋酸可的松临床应用范围广，市场需求大，其合成方法一直是制药工作者的研究重点。目前，醋酸可的松的全合成工艺路线较长，且工艺过程较为繁琐，工业化生产难度较大，因此其制备工艺大多采用半合成法。传统文献报道的半合成方法主要以21-脱氧可的松(17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮,2)为原料，经C-21 位碘代、亲核取代两步反应制备得到醋酸可的松。醋酸可的松结构式见图1。

图1 醋酸可的松结构式

碘代法合成醋酸可的松的工艺最早是由Ringold、黄鸣龙等提出[7-8]。首先采用CaO/I2体系实现C-21 位碘代，再经KOAc 亲核取代生成醋酸可的松。但由于单质碘价格昂贵、毒性大，因此研究人员一直尝试采用其他卤代试剂替代单质碘。栗丽丽等[9]以21-脱氧可的松为原料，以ICl为卤代试剂，成功替代了传统工艺的I2，合成醋酸可的松。ICl 的制备较为容易，且价格比I2低，但此方法存在实验重复性不好、收率不稳定等问题。为了探索更绿色、高效的碘代试剂，刘欢等[10]以溴化碘溶液为碘化剂，并研究了一碘化物与副产物二碘化物相互转化的反应机理，得到单碘化反应的最佳工艺条件，摩尔收率达87%。

为了实现无碘参与的卤代反应，赵云现等[11]发明了以Br2作为卤代试剂制备醋酸可的松的方法，大幅降低了生产成本，其生产工艺见Scheme 1。首先，21-脱氧可的松（2）与四氢吡咯发生缩合反应，制得中间体3，然后在惰性气体的保护下，在催化剂甲基磺酸和原甲酸三乙酯存在下，中间体3 与溴单质发生取代反应，生成物再与KOAc 发生置换反应制得醋酸可的松（1）。

Scheme 1

李合兴等[12-14]以11α-羟基-16α,17α-环氧黄体酮为原料，经溴代开环、氢化脱溴、溴代、亲核取代及氧化等步骤得到醋酸可的松。该方法有效避免了C11 位羰基对卤代反应的影响，提高了卤代反应的选择性，但该工艺路线较长，生产成本高，总收率较低。

与卤代反应相比较，合成醋酸可的松过程中的亲核取代反应的工艺则较为成熟。洪仁惠等[15]用18-冠醚-6 作相转移催化剂，可实现用丙酮代替原高沸点溶剂二甲基甲酰胺，收率与原工艺相当。杨乃峰等[16]发现，在固-液相转移条件下，PEG-400 对羧酸盐和甾体卤化物的亲核取代反应具有催化作用，以丙酮为溶剂，PEG-400 为催化剂，可以高效地合成醋酸可的松。

现有工业化生产醋酸可的松的主要方法[17-19]见Scheme 2。以11α,17α-二羟基黄体酮（4）为原料，经17 位氧化、C21 位碘代及亲核取代三步反应制备得到目标产物（1）。该工艺仍采用单质碘作为卤代试剂，不仅价格昂贵，而且对环境污染严重；同时由于C11 位羰基的存在，导致碘代反应选择性差、副反应多[20-21]。

Scheme 2

本研究以11α,17α-二羟基黄体酮（4）为原料，经溴代、亲核取代及氧化三步反应合成目标化合物醋酸可的松（Scheme 3）。该工艺以溴作为卤代试剂，克服了碘单质价格昂贵且污染大的缺点[22-25]。此外，最后对C11 位羟基进行氧化，有效地避免了卤代工艺中的副反应，反应总收率达到54%，同时减少了三废的排放量。

Scheme 3

1 实验部分

1.1 主要仪器和原料

仪器：Bruker 400 MHz 型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS 为内标）；Buchi 数字熔点仪（温度未矫正）。

原料：化合物4 为企业自产；其余原料及试剂均为试剂级，阿拉丁试剂有限公司。

1.2 醋酸可的松的合成

（1）化合物7 的合成

向100 mL 烧瓶中加入原料4(5 g,14.4 mmol)，35 mL 氯仿，并加入1 mL 盐酸-乙醇（1:18）溶解，于25 ℃下滴加液溴/氯仿溶液（57.6 mmol 液溴，液溴、氯仿体积比为1:5），持续1 h 滴加完毕，继续搅拌1 h。待反应结束后，向反应液中加入冷水150 mL，混合物过滤后用水洗至中性，抽干，干燥后得产品7（4.6 g），收率为75%。

（2）化合物8 的合成

向250 mL 单口烧瓶中加入醋酸钾的二甲基甲酰胺（DMF）溶液，其配置方法为:7.5 g（76.4 mmol）醋酸钾加入到80 mL 的DMF 中，加热，搅拌，物料温度达到50 ℃时加入冰醋酸3 mL，搅拌30 min至溶解。随后加入溴代物7（5 g，11.8 mmol），加入完毕后升温至40 ℃，反应30 min，反应结束后减压浓缩，过滤后将固体用水洗至中性，干燥后得到产物8（4.2 g），收率为88%。

（3）醋酸可的松（1）的合成

向25 mL 圆底烧瓶中加入三氧化铬（18.6 mmol,1.86 g）、水（6 mL），搅拌溶解，并在低温（0 ℃）下缓慢滴加2 mL 浓硫酸，配成Jones 试剂。向另一25 mL反应瓶中加入8（5 g，12.4 mmol），并溶于25 mL丙酮中，在0 ℃下滴加上述Jones 试剂，加完后保温反应4 h 左右，结束后加入2 mL 异丙醇淬灭反应，减压浓缩后加水析出结晶，抽滤，干燥后得4.1 g醋酸可的松，收率为82%。熔点：238 ℃～240 ℃，1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ 5.73(s,1H),5.11(d,J=17.6 Hz,1H),4.69 (d,J=17.6 Hz,1H),2.91 (d,J=12.4 Hz,1H),2.81～2.73 (m,2H),2.51～2.38 (m,3H),2.34～2.25 (m,3H),2.16 (s,3H),2.06～1.96 (m,2H),1.74～1.59 (m,2H),1.50～1.46 (m,1H),1.42 (s,3H),1.30 (dd,J=20.7,10.6 Hz,1H),0.66 (s,3H)。13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ 209.16,204.81,200.13,170.65,169.18,124.47,88.83,67.74,62.51,51.24,49.94,49.79,38.24,36.47,34.89,34.71,33.7 0,32.31,32.39,23.23,20.52,17.21,15.42。

2 结果与讨论

2.1 溴代反应影响因素研究

不同的溴代试剂在反应活性上存在一定的差异，考察了溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、三溴异氰尿酸等常用溴代试剂及其用量对反应的影响，结果见表1。由表1 数据可知，除了液溴以外，其余溴代试剂的反应效果均较差。随后对溴单质的用量作了进一步优化，结果表明：使用57.6 mmol 的溴反应效果较好。随后进一步筛选了反应温度，当温度为0 ℃时，原料转化率较低，收率明显下降；而当升高温度至40 ℃时，副反应明显增加，收率减少至54%。因此，反应温度以25 ℃为宜，产率可达75%。

表1 溴代试剂及其用量、反应温度等条件筛选aTab.1 Screening of brominated reagents and their dosage,reaction temperature and other conditions

在得到较优的溴代试剂及其用量后，进一步考察溴代反应的溶剂以及反应时间的影响，结果见表2。当选用丙酮、四氢呋喃、乙腈及乙酸乙酯时，反应均可顺利进行，但收率低于三氯甲烷组；以三氯甲烷为溶剂，对反应时间作了进一步考察，当反应时间为1 h 时，原料未转化完全，收率仅为56%；延长反应时间至3 h 时，收率出现下降，反应跟踪发现有其他副产物产生。因此，三氯甲烷是较优的溴代溶剂，2 h 是较优的反应时间。

表2 溶剂及反应时间对化合物4 收率的影响aTab.2 Effect of solvents and reaction time on the yield of compound 4

2.2 亲核取代反应影响因素研究

化合物7 经过醋酸盐亲核取代可以得到产物8。首先对醋酸盐的用量、反应温度以及文献常选用的溶剂作了对比。如表3 所示，选用醋酸钾作为亲核试剂，随着醋酸钾用量的增加，反应收率也在逐步提高，当达到70.8 mmol 时，收率不再上升，最高达88%。当升高温度至50 ℃或降低温度至35 ℃时都不利于反应，产率均出现下降，因此40 ℃是较佳的反应温度。此外，选用丙酮或四氢呋喃等溶剂时的效果均不如二甲基甲酰胺作溶剂的效果。

表3 亲核取代反应影响因素研究aTab.3 Research on influencing factors of nucleophilic substitution reaction

随后，进一步考察了不同的醋酸盐亲核取代效果。如表4 所示，实验结果表明，醋酸铵、醋酸钠及醋酸锂等三种醋酸盐均能以较高的收率得到目标取代产物（收率71%～88%），但反应效果均不如醋酸钾。因此，醋酸钾是较优的亲核取代试剂。

表4 醋酸盐种类对化合物5 收率影响aTab.4 Effect of acetate species on yield of compound 5

2.3 氧化反应影响因素研究

化合物8 经C11 位羟基氧化为羰基即得最终产物醋酸可的松。该步反应的关键在于氧化体系的选用，通过对多种氧化体系的对比考察（表5），戴斯-马丁试剂、琼斯试剂以及2-碘酰基苯甲酸/过硫酸钾氧化体系都能很好地将8 氧化得到产物醋酸可的松，而使用亚氯酸钠、次氯酸钠和二氧化锰则无法得到目标产物。经过一系列尝试，发现当选用琼斯试剂时氧化效果较好，产率可达82%。

表5 不同氧化体系对醋酸可的松收率的影响aTab.5 Effects of different oxidation systems on the yield of cortisone acetate

选定琼斯试剂作为氧化剂后，考察了氧化剂用量及反应溶剂对产物收率的影响，结果见表6。随着氧化剂用量的增加，产物的收率逐步提高，当氧化剂用量达到1.86 mmol 时，目标产物最高收率可达82%。继续增加用量，无法进一步提高产物分离收率。对溶剂的考察结果表明，四氢呋喃及二甲基亚砜的反应效果均较差，反应体系中有较多的原料剩余，丙酮是较优的反应溶剂。

表6 氧化反应条件优化aTab.6 Optimization of oxidation reaction conditions

3 结论

综上所述，以11α,17α-二羟基黄体酮（4）作为原料，经过溴化、亲核取代及氧化三步反应得到产物醋酸可的松（1），总收率达到54%。传统方法是先经氧化后再卤代和亲核取代，通过改变工艺顺序，将氧化反应移至最后一步，可有效避免C11 羰基对溴代反应的影响，提高了总收率。此外，用溴替代碘参与卤化反应，避免了剧毒试剂碘的使用，使工艺从本质上更为安全，并进一步节约了生产成本。目前，本公司正在研究绿色清洁的氧化工艺，替代传统的金属铬试剂氧化。