郑 屹 邓永志 刘 洋

原发性痛经(Primary dysmenorrhea，PD)是指明确无器质性盆腔生殖器病变的女性，出现小腹或腰骶部疼痛，常伴于经期出现，因其缠绵难愈，常兼有头疼、恶心等不适症状，严重影响着患者生活质量[1]。据国外流行病学调查，PD发病率平均为55%，其中15%的青少年人群存在着严重痛经[2，3]，而近年国内对青少年的调查显示PD发病率在60%～77%[4-6]，呈上升趋势。青年女性大多是功能性痛经，若不及时治疗，部分人可随时间推移，检查出器质性的盆腔疾患[7]。

现代研究认为，PD与经期激素波动导致的子宫前列腺素(PG)合成与释放增加有关，西医治疗PD主要使用口服药物，可减轻疼痛程度同时改善部分PD症状，但存在着一些不可避免的不良反应[8]，如刺激胃黏膜、损伤肝肾功能、导致皮疹及头痛等，诸多不良反应限制了其应用范围，且PD病程较长，若长期使用西药，其不良作用难以被患者接受。

在中国针灸疗法常被用于治疗PD，其临床疗效显著,不良反应少，但需一定的留针时间及治疗频率，形成累积效应才能达到最佳疗效。埋线疗法为针灸疗法的创新运用，于穴位或者经验点处植入可吸收的特制埋线，对机体的刺激持久，操作时程短，所需疗次少。研究发现，埋线疗法可能通过抑制子宫中NLRP3炎性小体的活化以改善PD症状[9]；埋线疗法可能存在抑制子宫组织中核转录因子(NF-κB)活化，降低COX-2水平，调节前列腺素水平的作用[10]；埋线疗法可升提PEG2及血清IL-2并降低PGF2α在PD模型鼠子宫中的含量，达到镇痛效果[11]。

目前中西医均对PD展开了诸多研究，先前已有研究对埋线疗法治疗原发性痛经进行Meta分析，但未有研究单独将埋线疗法与口服西药作比较，探究两者治疗PD疗效的差异。本研究将合并以埋线疗法为主要干预措施同时以口服西药为对照措施的RCT试验，对各相关指标进行定量分析，评价两者疗效，以期提供新的证据，以指导临床决策。

1 资料与方法

1.1 研究策略

检索中国知网数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库(WF)、中国生物医学数据库(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library等，时间范围为自建库起至2021年2月。以 “痛经”“经痛”“经行腹痛”“痛经症”“原发性痛经”“功能性痛经”“穴位埋线”“埋线疗法”“穴位植线”等作为中文检索词，并根据各数据库特点予以调整；以 “dysmenorrhea”“Menstrual Pain”“primary”“thread-embedding”“catgut embedding therapy”“randomized controlled trial”等作为英文检索词。检索策略以Pubmed为例：“Dysmenorrhea” OR “Dysmenorrhea” OR “Pain, Menstrual” OR “Menstrual Pain” OR “Menstrual Pains” OR “Pains, Menstrual” OR “Menstruation, Painful” OR “Menstruations, Painful” OR “Painful Menstruation” OR “Painful Menstruations”) AND (“Primary”) AND (“thread-embedding” OR “catgut embedding therapy” OR “Acupoint catgut embedding” OR “catgut implantation at acupuncture point” OR “catgut implantation at acupoint” OR “acupuncture point bury line OR point embedding line” AND (“randomized controlled trial” OR “randomized” OR “placebo”)。

1.2 纳入标准治疗组以埋线为主要干预措施治疗PD的随机对照试验，不对病例来源、证型、年龄、病程等因素设限，埋线疗法的埋线点不作限制，可联合其他基础治疗如中药、西药、推拿、针刺、艾灸等；对照组单纯口服西药(药物种类及剂量不限)；语言限定中文与英文。

1.3 排除标准多次检索到及重复发表的文献(保留相关数据最全的1篇)；对照措施包含了埋线疗法的文献；理论研究、综述类、动物实验等文献；基线资料未提供或设计不严谨的试验；数据缺失或存在明显数据错误的文献。

1.4 结局指标总有效率评价参考《中药新药临床研究指导原则》[12]为(治愈+显效+有效)例数÷总例数×100%；远期有效率即所规定的疗程结束3个月后，随访患者的疼痛情况及相关症状改变情况，据《中药新药临床研究指导原则》[12]评定分值；痛经症状积分参照《中药新药临床研究指导原则》[12]内评分标准进行评定；痛觉视觉模拟评分(VAS评分)以1条横线，均分10段,由一段朝另一端逐段加分，患者根据痛感自行选择分数；PGF2α血清水平为使用酶联免疫吸附法，检测患者治疗前后静脉采血所获血样的具体数值。

1.5 数据的搜集与分析

1.5.1 文献筛选将各数据库下载的检索结果导入NotExpress 3.2.0中，运用软件并配合人工阅读标题及文章摘要，筛除重复与不符标准的文献，全文下载剩余文献进行详细阅读，最终确定纳入文献后进行相关资料与数据的提取，所有筛除程序由2名研究人员独立完成后进行交叉核对，若核对出现分歧，存在难以明确是否纳入的文献，通过讨论决定，若不能达成共识，则请第三方评定。

1.5.2 文献数据提取应用Excel 2016制定提取表格，2名人员分别提取文献中相关数据填入表格。提取内容包括：①一般资料(作者、年份等)；②基本特征(样本量、基线情况、证型等)；③研究质量相关指标(具体随机方法、隐藏实施情况、随访、失访情况)。

1.5.3 统计学方法使用软件Review Manager 5.3与 STATA 14.0处理数据，总有效率采用相对危险度(RR)作为效应值；痛经症状评分、VAS评分、血清PGF2α水平以标准化均值差(SMD)作为效应值，P≤0.05表示各组间差异有统计学意义。使用χ2检验判定异质情况，当Q检验P>0.10，I2<50%时认为无明显异质性存在，选用固定效应模型运算；反之，研究间具有强异质性，进行敏感性分析，分析异质性来源，若未能明确来源则选择随机效应模型运算。根据以STATA软件所作“漏斗图”的分布状态，结合Egger’s检测与Begg’s检测精确判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索出259篇文献，经过筛选最终纳入20篇符合要求的文献，参与患者共1753例，其中治疗组878例，对照组875例。检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征20个RCT被纳入，学位论文3篇，期刊论文17篇。见表1。

表1 文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价根据Cochrane协作网所提供最新的干预性试验评估工具[13]对纳入的20篇文献质量，做出低风险、不清楚、高风险的评估。其中有13项研究[14-26]明确了随机的方法(65%)，1项研究[19]具体描述了分配隐藏(5%)，6项研究[19，20，22，23，25，27]提及退出或失访(30%)。所有研究均提及了随机，其中10项研究[14，17，18，20，21，23-26，28]采用数字随机，3项研究[15，16，19]采用计算机随机，1项研究[29]根据就诊顺序随机分配，6项研究[22，27，30-33]仅提及随机未描述具体随机方案。见图2、图3。

图2 偏倚风险占比图

图3 偏倚风险评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率分析将纳入的20篇文献[14-33]根据口服西药的不同，运用固定效应模型进行亚组分析，埋线组VS西药组合并后总有效率[OR=4.30，95%CI(3.26，5.66),Z=10.35，P<0.00001]，各研究间无明显异质性(I2=0%<50%，且Q检验P=0.62>1)，使用固定效应模型为正确措施。埋线组与布洛芬组比较[15-24，27-32][OR=3.81，95%CI(2.80，5.19)，Z=8.15],埋线组与吲哚美辛组比较[25，26，33][OR=8.79，95%CI(4.10，18.81)，Z=5.06],埋线组与孕三烯酮组比较[14][OR=3.33，95%CI(1.00，11.14)，Z=5.06],除孕三烯酮组文献量仅为1例无法比较，各亚组异质检验均表示异质性较低。提示埋线组提高总有效率的效能优于西药组。见图4。

图4 埋线VS西药总有效率森林图

2.4.2 远期有效率分析纳入5篇文献[19，20，23，27，32]进行远期疗效比较分析，未发现明显的异质性，选用固定效应模型，可认为埋线疗法在提高远期有效率上较西药更具优势。见表2。

2.4.3 VAS评分分析纳入11篇文献[14-16，18-20，27，29，30，32，33]，结果示埋线组与西药组之间存在强异质性(I2=96%>50%，Q检验P<0.1)，因对照组为吲哚美辛及孕三烯酮的2组各自只有一项研究，单独分析埋线组VS布洛芬组，选择随机效应模型，埋线组与布洛芬组比较[15，16，18-20，27，29，30，32][SMD=-1.29，95%CI(-2.05，-0.54)，Z=3.37]，组内仍有较强异质性，进一步分析异质性来源，发现张盼2018[27]VAS评分的计分标准与其他研究不同，杨冬梅等2015[29]的疗程为2个月经周期，余研究均为3个月经周期或者3个月。怀疑异质性的来源为量表计分标准及疗程制定的不一致，故予以剔除这2项研究，单独对埋线组VS布洛芬组进行分析，各研究间异质性可接受，选择固定效应模型，根据结果可认为埋线疗法较之西药，可明显降低PD患者的VAS评分。见表2。

2.4.4 中医痛经症状积分分析本次研究仅纳入7篇明确提及症状积分计分细则，标准且来源为《中药新药临床研究指导原则》的文献[15，16，18-21，25]，进行合并分析，分析结果异质性检验I2=90%，P<0.0001，提示存在强异质性，进行敏感性分析发现剔除陈文等2012[25]后效应量发生显著变化，说明该研究为异质性主要的来源，详读并对比余6项研究后，发现该研究患者治疗前症状积分基线情况远高于其他研究，怀疑病情基线不一致导致的临床异质性。剔除该研究后余下6项研究[15，16，18-21]之间无异质性(Q检验的P=0.79>0.1，I2=0%)，可认为埋线疗法改善原发性痛经各项相关症状的效能，优于西药。见表2。

表2 次要指标Meta分析结果

2.4.5 PGF2α血清水平共3篇研究[14,17,29]记录了治疗前后患者PGF2α血清水平，合并分析后发现3篇研究之间存在较强异质性，异质性检验检验I2=91%，P<0.0001，进行敏感性分析，发现剔除了赵洁2016[17]后，异质性显著降低，探查异质性来源，3篇研究所限定的证型不一，可能导致了潜在的临床异质性。因文献量少应用随机效应模型运算，可认为埋线疗法降低痛经患者体内PGF2α血清水平，改善疼痛程度的效能优于西药。见表2。

2.4.6 安全性评价共有3篇研究报道出现了不良反应， 张盼2020[27]报道研究中，1例出现因脐疗艾烟导致的气道高反应，2例出现了施治部位瘙痒而退出；白俊嫄2018[19]报道了埋线组中3例出现疼痛、出血、血肿，布洛芬组中出现了10例胃肠道刺激症状，发生率分别为8.57%、28.57；孙萍萍2016[23]报道了西药组出现药物不良作用(具体症状及例数不详),可见埋线疗法较口服西药不良反应的发生率低，主要为局部针刺常见反应。考虑与操作医师手法不熟练有关，若能提高医师技能培训强度，此类不良反应可避免或减少发生。

2.5 发表偏倚分析采用总有效率(OR值)输入Stata 14.0软件中绘制漏斗图，检测发表偏倚存在与否，直观可见漏斗两侧散点分布基本对称。见图5。为求精准定量结果，进行Begg’s 检验和Egger’s 检验，2种检验均P<0.05，认为本次研究存在发表偏倚。见图6。

图5 总有效率漏斗图

图6 Begg’s与Egger’s偏倚检验

3 讨论

本次分析的结果显示，纳入的各项观察指标间差异有统计学意义，埋线组疗效均优于西药组，埋线组不良反应发生率较西药组低，故在PD治疗中可优先推荐埋线疗法。

根据分析结果，埋线治疗PD有以下优势：①埋线疗法能够减少PD治疗次数，减少西药用量，避免了长期用药带来的不良作用；②该疗法产生的远期治疗效应，较之西药更加的持久稳定，远期复发率更低，减少了患者再次因PD就医的可能性，从长远上来看减轻了患者生理上的痛苦及经济上的负担；③在使用埋线疗法治疗后无论是疼痛的降低程度，还是PD所伴随各症状的缓解，均优于西药疗法，极大地提高了PD患者的生活质量。

本次分析过程存在明显的局限性：①仅纳入了中文文献，可能存在检索范围狭窄导致的信息不全；②纳入的所有文献，无1例使用盲法，5项研究[27，30-33]仅提及“随机”，却未描述具体方法；仅1项研究[19]使用了不透明的信封作为分配隐藏实施方法，6篇研究[16，21，24，28，30，33]只提供了年龄与病程基线情况中的1项，或其中1项与其他基线指标；仅4篇研究[14，20，28，33]在纳入标准上限定了患者的病情严重程度或者年龄界限，缺少病情程度的纳入限制。上述不足可能会产生发表偏倚、选择性偏倚及临床异质性。

综上，本次研究得出的结论支持埋线疗法在治疗PD方面存在一定的优势，但也存在的明显的局限性，仍需未来研究中继续纳入更多措施规范、观察全面的高质量的RCT试验进行进一步的验证。今后同类Meta分析，可对不同干预措施的参数变化进行合并分析，如不同数量埋线点的选择、腰腹局部腧穴与下肢远端腧穴埋线点之间的选择以得出最优治疗原发性痛经的埋线方案。由于埋线疗法的特殊性，患者较易区分试验措施及对照措施，难以规范地实施严格的盲法，期望未来能够出现设计合理且易于实施的、适用于中医各项外治措施的RCT试验方法。