袁长深，李哲，段戡，徐文飞，官岩兵，梅其杰，姚弘毅

(1.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁 530023；2.广西中医药大学，广西南宁 530000；3.华中科技大学同济医学院附属梨园医院，湖北武汉 430077)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种最常见的退行性疾病之一，以疼痛、软骨退变和关节炎症为主要特征。近年来，随着人口老龄化程度的不断加重，导致KOA的发病率及致残率显著增高[1-3]。因此，有效缓解KOA患者疼痛，改善生活质量成为亟需解决的社会问题。膝关节清理术(knee debridement,KD)及腓骨截骨术(fibular osteotomy,FO)均为KOA患者常见的手术方法。KD虽然能够有效清除关节腔内的病变组织，减轻关节炎症，达到缓解关节症状的目的，却未能纠正下肢力线，改变关节间隙，导致KOA症状反复发作[4]；FO可通过截骨方式有效弥补KD不能纠正下肢力线的不足[5]；然而，运用两者联合治疗KOA，是否能够增强其疗效，尚缺乏有效的循证医学证据。因此，本研究通过对国内外公开发表的关于KD联合FO治疗KOA的临床研究进行Meta分析，探索KD联合FO治疗KOA的临床疗效，以期为临床治疗KOA提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的关于KD联合FO治疗KOA相关的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，无论是否采用盲法、随机、分配隐藏均纳入研究，语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象

符合KOA西医诊断标准的患者，不限种族、国籍、性别以及年龄。

1.1.3 干预措施

试验组为KD联合FO；对照组为单用KD。

1.1.4 结局指标

①视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)；②美国特种外科医院(hospital for special surgery,HSS)评分；③膝关节评分法(knee society score,KSS)；④肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-ɑ)；⑤白介素-6(interleukin-6,IL-6)。

1.1.5 排除标准

①非临床试验研究(综述、基础性研究及会议摘要等)；②重复发表的文献；③研究方法未提供或试验组及对照组不符的文献；④数据及评价指标不完整的文献。

1.2 检索策略

本研究通过布尔逻辑运算检索的方法将主题词与自由词变换组合，利用计算机检索 PubMed、web of science、EMBase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普全文数据库(VIP)、万方等数据库，检索时间均为建库至2021年10月。中文检索词：膝关节清理术；腓骨截骨术；膝骨关节炎；英文检索词：knee debridement；fibular osteotomy；knee osteoarthritis；并通过所涉引文进行延伸检索。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取

由2位评价员独立筛选文献、提取相关资料并交叉审核，如遇分歧，则由第3位评价员介入协助判断。首先，通过阅读文献标题及摘要排除不相关文献，再通过全文阅读进一步明确最终纳入文献。提取资料包括：①一般资料：文献标题、发表时间及第一作者等；②研究特征：研究样本量、男女比例及研究年份等；③研究方法：研究对象、研究时间、干预措施、观察指标。

1.3.2 质量评价

采用Cochrane偏倚风险评估工具及随机对照试验的5条质量评价标准[6]进行：①随机方法质量等级：A级：随机方法正确，B级：随机方法未描述，C级：随机方法不正确；②分配隐藏质量等级：A级：隐藏方法正确，B级：隐藏方法未描述，C级：隐藏方法不正确、未采用分配隐藏；③是否采用盲法(主要为评价者盲法)；④有无失访或退出(若有则应做意向治疗分析)；⑤根据各组间人数、年龄等基线情况可比性，判断选择性偏倚和机遇影响的大小。基于此标准，纳入研究的真实性可分为3级，A级：完全满足质量评价标准，则存在偏倚的可能性最小；B级：一条或多条质量评价标准仅为部分满足，则该研究存在中等程度偏倚的可能性；C级：一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在高度偏倚的可能性。

1.4 统计方法

使用Review Manager 5.3.0软件进行Meta分析。计数资料以比值比(odds ratio,OR)及95%可信区间(confidential interval,CI)为效应量，计量资料采用均数差(mean difference,MD)及其95%CI为效应量。研究结果的异质性采用卡方检验，若I2≤50%，P>0.10，则无统计学意义，采用固定效应模型分析；若I2>50%，P<0.10，则有统计学意义，采用随机效应模型进行合并分析。数据录入及分析的准确性由2位研究者同时进行以进行验证，存在差异时由第三人复核验证。

2 结果

2.1 纳入研究的基本信息

通过按照相应检索式进行全面检索，共检索文献261篇，其中删除重复文献112篇，阅读题目和摘要后剩余45篇，阅读文献全文剩下13篇，共纳入924例患者，其中试验组男性225例、女性242例；对照组男性218例、女性219例。文献筛选流程图见图1，纳入研究的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入研究的文献特征

2.2 文献质量评价

2.2.1 方法学质量评价

纳入文献中，8篇文献[7,8,11-13,17-19]使用了正确的随机方法，5篇[9,10,14-16]未提及使用随机方法；纳入文献均未提及随机隐藏、盲法及失访或退出。结果显示：文献质量评分11个研究中8篇为B级，5篇为C级。方法学质量评价等级见表2。

2.2.2 偏倚风险评价

本研究所纳入的文献采用Cochrane手册提供的RCT偏倚风险工具[20]进行偏倚风险分析，偏倚风险评价结果见图2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 VAS评分

10项研究[9-11,13-19](1731例患者)报道VAS评分，各研究存在统计学异质性(P<0.00001，I2=99%)；分析结果显示，试验组患者VAS评分显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.07，95%CI(-1.49，-0.65)，P<0.00001]，详见图3。

表2 纳入文献的方法学质量评价表

图2 偏倚风险评价图

亚组分析：根据不同随访时间对VAS评分进行亚组分析，研究发现：术前试验组与对照组相比差异无统计学意义[MD=0.03，95%CI(-0.13，0.19)，P=0.71]；术后1个月[MD=-1.98，95%CI(-3.48，-0.48)，P=0.01]、3个月[MD=-1.86，95%CI(-2.94，-0.78)，P=0.0008]、6个月[MD=-1.77，95%CI(-2.37，-1.17)，P<0.00001]试验组与对照组相比差异有统计学意义，说明试验组患者术后1、3、6个月的VAS评分均显著低于对照组，详见图3。

图3 术后不同随访时间的VAS评分森林图

2.3.2 HSS评分

9项研究[8,11-17,19](1807例患者)报道了HSS评分，各研究存在统计学异质性(P<0.00001，I2=96%)；分析结果显示，试验组患者HSS评分显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=6.02，95%CI(3.33，8.71)，P<0.0001]，详见图4。

亚组分析：根据不同随访时间对HSS评分进行亚组分析，研究发现：术前[MD=0.17，95%CI(-0.53，0.88)，P=0.63]及术后1个月[MD=9.50，95%CI(-0.32，19.33)，P=0.06]试验组与对照组相比差异无统计学意义；术后3个月[MD=9.76，95%CI(4.46，15.05)，P=0.0003]、6个月[MD=9.78，95%CI(5.64，13.91)，P<0.00001]试验组与对照组相比差异有统计学意义，说明术后3个月及6个月试验组患者HSS评分均显著高于对照组，详见图4。

图4 不同随访时间HSS评分森林图

2.3.3 KSS评分

4项研究[10,13,15,17](770例患者)报道了KSS评分，各研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=83%)；分析结果显示，试验组患者KSS评分显著高于对照组，差异有统计学意义[MD=4.11，95%CI(1.69，6.53)，P=0.0009]，详见图5。

亚组分析：根据不同随访时间对KSS评分进行亚组分析，研究发现：术前[MD=0.41,95%CI(-0.96，1.78)，P=0.55]及术后3个月[MD=6.20，95%CI(-2.82，15.21)，P=0.18]试验组与对照组相比差异无统计学意义，术后6个月[MD=7.51，95%CI(4.71，10.30)，P<0.00001]试验组与对照组相比差异有统计学意义，说明术后6个月试验组患者KSS评分均显著高于对照组，详见图5。

图5 不同随访时间KSS评分森林图

2.3.4 TNF-ɑ

4项研究[12,15,17,19](327例患者)报道了TNF-ɑ，各研究存在统计学异质性(P<0.00001，I2=70%)；分析结果显示，试验组患者TNF-ɑ显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-7.47，95%CI(-9.29，-5.65)，P<0.00001]，详见图6。

图6 TNF-ɑ森林图

2.3.5 IL-6

4项研究[12,15,17,19](327例患者)报道了IL-6，各研究间有统计学异质性(P<0.00001，I2=35%)；分析结果显示，试验组患者IL-6显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-11.14，95%CI(-12.33，-9.95)，P<0.00001]，详见图7。

图7 IL-6森林图

2.3.6 敏感性分析

本研究通过逐篇排除文献法结合森林地形图对异质性较大的数据进行敏感性分析。

VAS评分：术前I2=73%，显示异质性较大，研究发现异质性来源可能在于峰、白云波的研究，在忽略其研究结果情况下，结果由[MD=0.03，95%CI(-0.13，0.19)，P=0.71]变为[MD=0.01，95%CI(-0.11，0.12)，P=0.89]，I2值由73%降至11%；术后1个月、3个月及6个月运用逐篇排除文献法I2仍大于50%，故不进行敏感性分析。

HSS评分：术后1个月I2=94%，显示异质性较大，研究发现异质性可能来源于李炎星的研究，在忽略其研究结果情况下，结果由[MD=9.50，95%CI(-0.32，19.33)，P=0.06]变为[MD=13.23，95%CI(9.52，16.94)，P<0.00001]，I2值由94%降至0%；术后3个月I2=86%，显示异质性较大，研究发现异质性可能来源于白云波的研究，在忽略其研究结果情况下，结果由[MD=9.76，95%CI(4.46，15.05)，P=0.0003]变为[MD=6.51，95%CI(4.55，8.48)，P<0.00001]，I2值由86%降至0%；术后6个月I2=95%，显示异质性较大，研究发现异质性可能来源于吴毅华、王超平、赵士好、陈涯的研究，在忽略其研究结果情况下，结果由[MD=9.78，95%CI(5.64，13.91)，P<0.00001]变为[MD=7.06，95%CI(4.86，9.25)，P<0.00001]，I2值由95%降至49%。

KSS评分：术后6个月I2=65%，显示异质性较大，研究发现异质性可能来源于王超平的研究，在忽略其研究结果情况下，结果由[MD=7.51，95%CI(4.71，10.30)，P<0.00001]变为[MD=6.71，95%CI(5.20，8.21),P<0.00001]，I2值由65%降至0%。

TNF-ɑ：由于I2=70%，显示异质性较大，研究发现异质性可能来源于葛满意的研究，在忽略其研究结果情况下，结果由[MD=-7.47，95%CI(-9.29，-5.65)，P<0.00001]变为[MD=-8.35，95%CI(-9.55，-7.14)，P<0.00001]，I2值由70%降至25%。

2.4 发表偏倚

采用VAS评分及HSS评分的表达来进行评价发表偏倚，以各效应量的标准误(SE)及MD分别作为纵坐标、横坐标以绘制倒漏斗图，详见图8。结果，倒漏斗图散点分布对称性欠佳，表明存在一定发表偏倚，这可能是由于纳入文献质量欠佳造成的。

图8 VAS评分及HSS评分的倒漏斗图

2.5 安全性分析

本研究共纳入13项研究，仅有3项研究进行安全性分析，但由于纳入研究较少，故指标仅有一定参考意义。3项研究均将试验组与对照组术后不良反应进行比较，研究发现差异均无统计学意义(P>0.05)，说明KD联合FO对比单用KD治疗KOA不仅疗效显著，且安全性高。

3 讨论

KOA以关节软骨退行性变、关节边缘和软骨下骨继发性骨质增生为主要特征[21]。由于人口老龄化的程度不断加深，导致KOA发病率及致残率不断上升[22-23]。由于目前仍尚无有效方法阻止该病的进程，因此临床上主要以缓解症状、改善关节功能及延缓疾病进展以提高患者生活质量为治疗目标。

KD是一种将关节内的骨赘、滑膜等病变组织清除的微创手术，能够有效的减轻炎症反应，缓解症状，延缓病程进展[24]。然而，KD却未能从根本上解决下肢力线问题。FO通过截骨的方式，可有效纠正下肢力线，不仅能缓解关节疼痛、改善关节功能，而且能够有效改变关节间隙[5,25]。大量研究显示，KD及FO均能够有效的治疗KOA患者[26-28]。然而，仍缺乏有效的循证医学证据证实KD联合KD治疗KOA的有效性。

本次Meta分析结果显示：①KD联合FO手术的患者VAS评分、TNF-ɑ、IL-6显著低于单用KD，证明KD联合FO更能够改善患者疼痛及减轻炎症因子表达；②KD联合FO手术的患者HSS评分、KSS评分显著高于单用KD，说明两者合用能够改善患者功能，提高生活质量；③KD联合FO手术的患者术后1、3、6个月的VAS评分显著低于单用KD，说明两者合用更能够有效的改善KOA患者疼痛；④KD联合FO手术的患者HSS评分在术后1个月与单用KD疗效相当，术后3、6个月则优于单用KD的疗效。⑤KD联合FO手术的患者KSS评分在术后3个月与单用KD疗效相当，术后6个月的疗效则优于单用KD。

综上所述，相较于单用KD手术而言，KD联合FO治疗KOA患者的近期疗效更好，值得在临床上推广应用。本研究的局限性：①虽纳入文献较多，但纳入文献方法学质量等级多为B级，属于中等质量文献；②纳入文献均未提及盲法、分配隐藏及失访或退出，期待后续纳入更多高质量的研究；③纳入文献为中文文献，结果一定程度上存在地域局限性，可能存在发表偏倚；④由于纳入文献仅有3项进行安全性研究，因此需要更多的研究来进一步证实其安全性。