杨 隽，蔡贞玉，盛 威

(航空总医院产科，北京 100012)

妊娠高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病，发病率约5%～12%[1]，常在孕20周后出现，病情发展隐匿迅速。妊娠期高血压可直接发展为重度子痫前期、HELLP综合征、子痫、脑血管意外甚至死亡，如能在孕早期发现较敏感的预测指标，建立有效的预测模型，从而针对高风险人群进行全孕期管理和及时干预，则可减缓病情进展，改善妊娠结局。本研究旨在探讨孕11～13+6周孕妇年龄、体重指数(body mass index，BMI)、以及血清妊娠相关血浆蛋白A(pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A)、胎盘生长因子(placental growth factor，PlGF)、平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)等多项指标对HDP的预测价值，为HDP的防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2019年1月至 2020年10月在航空总医院产科系统产检分娩的1 093例单胎妊娠孕妇为研究对象，于孕11～13+6周进行血清PAPP-A、PlGF检测及MAP测量，并于采血当日测量其身高及体重，计算BMI。将研究对象中诊断为HDP的孕妇作为HDP组，同期产检且未诊断为HDP的孕妇为非HDP组。HDP的诊断标准及分类参照《妇产科学》(第9版)中的诊断标准[1]。本研究经院伦理委员会审批通过，所有孕妇均已签署知情同意书。

1.2 观察指标

本研究的观察指标如下：①孕妇妊娠相关指标：采血当日孕妇的年龄、BMI和孕周；②采血当日孕妇的MAP；③孕妇孕早期血清的PlGF及PAPP-A水平。

1.3 检测方法

PAPP-A、PlGF的检测：孕妇空腹状态下抽取肘静脉血5mL，离心后抽取上层血清，使用PerkinElmer Auto DELFIA全自动高通量板式时间分辨免疫荧光仪检测，配合使用PerkinElmer芬兰Wallac公司生产的PlGF和PAPP-A的时间分辨免疫荧光试剂盒和质控品。检测是基于直接三明治技术的固相双位点荧光免疫分析法，其中两种抗体分别对应胎盘生长因子分子上的两个抗原决定簇，测定荧光强度比例。检测过程中所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

MAP的测定：受测者在安静环境中静坐5分钟后，采用验证合格并定期校准的电子血压计测双臂同时血压(坐位，上臂位置与心脏水平同高)，两侧收缩压相差在10mmHg以内，舒张压相差在6mmHg以内，计算MAP(MAP=1/3收缩压+2/3舒张压)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组孕妇基本资料及各临床指标的比较

研究对象中诊断为HDP者共152例，其中妊娠期高血压76例，子痫前期30例，重度子痫前期46例；未诊断为HDP者941例。HDP孕妇的年龄、BMI和MAP水平均高于非HDP组，差异有统计学意义(t值分别是4.121、5.993，8.584，P<0.05)。HDP组孕妇的PlGF和PAPP-A水平均低于非HDP组，差异均有统计学意义(t值分别是-3.640、-2.125，P<0.05)，详见表1。

表1 两组孕妇基本资料及各临床指标的比较

2.2 不同病情程度HDP孕妇临床指标的比较

对三组不同病情程度HDP孕妇的临床指标进行比较，结果显示三组PlGF、PAPP-A水平的差异有统计学意义(F值分别是4.688、4.231，P<0.05)，进一步行两两比较，发现妊娠期高血压孕妇的PlGF、PAPP-A指标高于重度子痫前期孕妇，二者有统计学差异，详见表2。

表2 不同病情程度HDP孕妇临床指标的比较

2.3 孕妇年龄、BMI及各临床指标对HDP的预测价值

根据孕妇年龄、BMI及临床指标PAPP-A、PlGF、MAP绘制单项及多项指标联合预测HDP的ROC曲线，结果显示：多项指标联合对孕妇HDP的预测价值最高(AUC=0.794)，明显优于单项指标，且具有较好的敏感度和特异度，详见图1和表3。

图1 孕妇年龄、BMI及各临床指标预测HDP的ROC曲线Fig.1 ROC curve of pregnant women′s age,BMI and clinical indicatorsfor predicting HDP

表3 孕妇年龄、BMI及各临床指标预测HDP的ROC曲线分析结果

3 讨论

3.1 孕早期PAPP-A、PlGF水平与HDP的关系

HDP是影响全身各系统从而导致不良结局的妊娠期特异性综合征[2]。全身细小血管痉挛是引起HDP临床表现的疾病基础，在这过程中对血管造成不良影响的物质包括PAPP-A和PlGF[3,4]。Romero等人研究发现，正常妊娠中PAPP-A及PlGF随孕龄增加有明显上升，幅度可达5～14倍，二者作为标记物比较敏感[5]。PAPP-A是由胎盘合成后分泌入血的大分子糖蛋白，在胎儿及胎盘的正常生长中发挥重要作用。有研究显示，孕早期PAPP-A水平下降可使子痫前期的发病风险增加[6]。PlGF由血管内皮细胞和滋养细胞分泌，丰富表达于胎盘，促进绒毛滋养细胞增殖、分化，同时作用于血管内皮细胞，促进胎盘血管生成与血管扩张。既往研究发现，孕妇在孕早期血清PlGF水平越低，其孕中晚期发生子痫前期的风险越高[7]。由于各HDP亚组之间的发展并没有明确界限，本研究将研究范围扩展至HDP，旨在对尽可能多的高危人群进行预测，以扩大受益范围。本研究结果显示，HDP孕妇孕早期PlGF和PAPP-A水平显著低于非HDP孕妇，且HDP组中重度子痫前期孕妇的PlGF与PAPP-A水平显著低于妊娠期高血压孕妇，可见孕早期PlGF及PAPP-A水平不但与孕中晚期HDP的发生有关，同时可能与病情发展的严重程度也有关。

3.2 孕早期MAP及BMI与HDP的关系

本研究显示，HDP孕妇孕早期的MAP和BMI均高于非HDP孕妇，差异有统计学意义。此前季建生等人研究报道孕11～13+6周子痫前期孕妇MAP与正常妊娠孕妇比较无显著性差异[8]，与本研究结果不一致，这可能与研究对象范围不同有关，本研究将目标人群扩大到妊娠高血压疾病群。孕早期MAP较高的孕妇细小动脉长期处于痉挛状态，可导致血管病变，从而使孕中晚期HDP的发生风险增加。倪丽君等人研究发现，孕妇孕前BMI>24kg/m2是诱发HDP的独立危险因素[9]，孕前超重和肥胖的孕妇如孕期体重仍过度增长，可并发血脂代谢紊乱、血液高凝、血管受损，从而更易诱发HDP。

3.3 孕早期多指标联合对HDP的预测价值

HDP防治的关键是尽早发现高危人群，如能在孕早期就预测到妊娠中晚期HDP的发病风险，对于预防HDP及严重并发症的发生有重要意义。2018年ISSHP 推荐高危孕妇最好在孕16周前服用小剂量阿司匹林以预防子痫前期发生[10]。既往研究也表明，妊娠16周后开始服用阿司匹林与早产儿子痫前期的风险降低有统计学关联[11]。因此，应在孕早期建立有效的预测模型，筛选高危孕妇，在孕16周前尽早予以干预，以减少不良结局发生。

目前国内外的预测方法有以下几种：①根据HDP的临床特征如年龄、子痫前期病史、BMI等高危因素进行预测；②采用PlGF、PAPP-A等分泌异常的血清生化标志物预测；③超声监测子宫动脉血流阻力增加的物理预测方法。然而，只采用单一指标对子痫前期的筛查价值有限[12]，多指标联合的预测效果要优于单指标。Meta分析显示，子痫前期和非子痫前期孕妇PAPP-A和PlGF虽然有显著性差异，但单个指标无法有效预测子痫前期[13]。近年研究发现，孕妇临床特征联合MAP、子宫动脉搏动指数(uterine artery pulsatility index，UtA-PI)、PlGF、PAPP-A等多参数的预测模型可能成为最有前景的子痫前期预测模式[14]。段晓宇等人对孕早期预测子痫前期的各种模型进行评价发现，在简单预测模型中仅单独增加MAP即可明显提高其预测效率[15]。产检中MAP和BMI简便易测，即使在基层医院也可轻松获得与使用。本研究ROC曲线显示，联合年龄、BMI、PAPP-A、PlGF、MAP多指标对孕妇HDP的预测价值最高，明显优于单项指标，且具有较好的敏感度和特异度。

本研究作为单中心前瞻性研究，提示孕妇年龄、BMI联合PAPP-A、PlGF及MAP多指标对于HDP具有一定的预测价值，但建立多指标联合预测HDP的数学模型，尤其是对于早发型重度子痫前期的预测，尚需更大样本量的多中心前瞻性研究进一步完善与验证，这也将成未来HDP预测相关研究的重点与难点。