孙琦，文洽先△，王庆华，堵红群

目前肺癌仍然是全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，尽管早期筛查日益普及，仍有25%～50%的患者确诊时已处于中晚期，失去早期手术根治的机会，5年总体生存率低于15%［1］。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）联合常规化疗的二线替代方案已被证实有确切的临床疗效，有望成为肺癌一线治疗首选策略［2-3］。但有研究指出，无论是非小细胞肺癌，还是小细胞肺癌，ICIs的临床应答率可能与程序性细胞死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）阳性率的关系不大，单纯以PD-L1作为分子生物标志物来确定免疫治疗的适应证可能欠妥［4-5］，因此需要寻找敏感性和准确性更高的标志物。18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）正电子发射体层成像（PET）/CT 能够早期发现微小肿瘤的复发或转移灶，评估肿瘤的代谢功能，对恶性肿瘤的临床疗效和预后评估具有重要的作用［6］。研究发现，PET/CT 定量参数峰值固定标准化摄取值（SUV）peak、总肿瘤体积（MTV）和总病变糖酵解（TLG）对黑色素瘤的免疫治疗反应具有较好的预测价值［7］。另有研究表明，基线全身负荷值MTVwb和SUVmean与ICIs治疗晚期非小细胞肺癌的总生存率密切相关［8］。此外，机体炎症状态与肿瘤增殖和转移能力、化疗敏感性以及免疫功能等有直接联系［9］。多个血清炎症指标，如C 反应蛋白、白细胞计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）等被证实可作为敏感性指标用于评估肿瘤患者的生存预后［10］。基于此，本研究主要分析PET/CT定量参数联合血液学指标对ICIs联合化疗治疗晚期肺癌患者预后的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2017 年10 月—2020 年10 月无锡市第三人民医院确诊的晚期肺癌患者共118 例。纳入标准：年龄＞18岁；TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1 分；有ICIs 联合化疗应用指征；临床和随访资料完整。排除标准：既往接受手术、放疗、靶向或者生物治疗；合并慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭；伴严重心肝肾等脏器功能障碍、自身免疫性疾病、营养障碍性疾病；PET/CT 影像不清晰。本研究经过我院医学伦理委员会审批，所有患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 所有患者入院后完成各项血生化和影像学检查。小细胞肺癌采用帕博利珠单抗注射液联合常规化疗，具体方案为：帕博利珠单抗注射液［可瑞达，MSD Ireland（Carlow）生产，批准文号：S20180019；100 mg∶4 mL］，2 mg/kg静脉滴注30 min以上，每3周给药1次。依托泊苷注射液（国药准字H37023183，齐鲁制药厂，100 mg∶5 mL），60～100 mg（/m2·d），静脉滴注，连用3～5 d，每3 周给药1 次。顺铂注射液（诺欣，江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20010743，20 mg∶20 mL）20～30 mg/m2溶于等渗盐水200 mL 静脉滴注，连用3～5 d（总量150 mg），每3周给药1次。非小细胞肺癌采用帕博利珠单抗注射液联合常规化疗，帕博利珠单抗和顺铂注射液用法同前，注射用盐酸吉西他滨（商品名：泽菲，0.2 g，国药准字H20030104，江苏豪森药业集团有限公司），1 000 mg/m2静脉滴注 30 min，每周 1 次，连续 3 周，随后休息 1 周，每 4 周重复1次。所有患者至少连续进行4个周期（21 d为1个周期），治疗过程中注意化疗不良反应，必要时候停药观察。

1.2.2 血清学指标检测 化疗开始前1 d，抽取外周静脉血10 mL，采用日立3700型全自动生化分析仪及配套试剂检测中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、白蛋白（ALB），计算NLR。

1.2.3 PET/CT 检查及影像数据分析 检查前患者禁食6 h，仰卧于检查床上，从颅底到股骨上端进行全身扫描。采用德国Siemens Biograph mCT-S 64 双子座TF大口径专用PET/CT扫描设备，扫描参数为管电压120 kV，管电流100 mA，层轴向取样厚度4.25 mm，旋转速度0.8 s，嘱患者保持潮气呼吸，肘静脉注射对比剂370 MBq（10 mCi）FDG（3.7 MBq/kg），每个床位采集2 min，90 min后以病灶为中心进行延迟显像。然后将原始图像传输至美国GE 公司Xeleris 型后处理站，进行横断面、冠状面和矢状面重建，对衰减校正后的图像进行有序子集最大期望值迭代法进行重建。由2位经验丰富的核医学医生分别独立进行图像分析，手动勾勒病灶兴趣区（ROI），然后由系统自带MIM软件6.2.8版设置SUV阈值2.5，并获得多个定量参数，包括最大、平均和峰值标准化摄取值，即SUVmax、SUVmean 和SUVpeak，以及MTV、TLG、全身负荷值MTVwb、TLGwb、SUVmeanwb和SUVmaxwb［11］。结果取2位医生测量的平均值，见图1。

Fig.1 PET/CT scan of lung cancer图1 肺癌的PET/CT扫描

1.2.4 临床疗效评价和随访 治疗4个周期后，根据实体肿瘤的免疫反应评价标准（iRECIST）［12］评估临床疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。其中应答组包括CR 和PR，无应答组包括SD 和PD。患者出院后定期电话或者门诊随访，随访时间6～30个月，中位时间22.5 个月，以总生存（OS）为研究终点，定义为任何原因的死亡。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；多因素Logistic 回归分析筛选临床无应答的危险因素，Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，Log-rankχ2检验比较累积生存率差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 应答与无应答组临床资料的比较 118例患者治疗4 个周期后，应答组70 例，无应答组48 例。与无应答组相比，应答组 SUVmax、MTV、MTVwb 和NLR 值均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），其他指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 患者无应答的影响因素分析 将SUVmax、MTV、NLR 作为自变量纳入多因素Logistic 回归分析，自变量以均数为截断值进行分类，其中SUVmax均数为 11.28，MTV 均数为 66.17，NLR 均数为 5.97。自变量赋值 SUVmax：≥11.28=1，＜11.28=0；MTV≥66.17=1，＜66.17=0；NLR：≥5.97=1，＜5.97=0。因变量赋值：应答=0，无应答=1。结果显示SUVmax≥11.28、NLR≥5.97 是无应答的危险因素（P＜0.05）。见表2。

2.3 不同SUVmax 和NLR 分组的OS 比较 经过6～30 个月的随访。118 例患者中存活69 例（58.5%），Kaplan-Meier 生存曲线显示，SUVmax＜11.28 组患者累积OS 率高于SUVmax≥11.28 组患者（P＜0.01），见图2。同样NLR＜5.97 组患者累积OS 率高于NLR≥5.97组患者（P＜0.01），见图3。

Tab.1 Comparison of clinical data between the response group and the non-response group表1 应答组与无应答组基线资料、PET/CT参数及血液学参数比较

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of patients with non-response表2 患者无应答的多因素Logistic回归分析

Fig.2 Survival curves of patients with different SUVmax levels图2 不同SUVmax水平患者的生存曲线

Fig.3 Survival curves of patients with different NLR levels图3 不同NLR水平患者的生存曲线

2.4 SUVmax 和NLR 的风险分层比较 Kaplan-Meier 生存曲线显示，高风险组（SUVmax≥11.28 和NLR≥5.97，25 例）比中风险组（SUVmax≥11.28 或NLR≥5.97，41 例）和低风险组（SUVmax＜11.28 和NLR＜5.97，52例）的累积OS率显著降低（P＜0.01）。见图4。

Fig.4 Kaplan-Meier survival curve showing the cumulative survival rate of the different risk groups图4 Kaplan-Meier生存曲线显示不同风险分组的累积生存率

3 讨论

目前对于PD-L1 阳性的肺癌患者，临床医生多建议采用ICIs治疗，一定程度上能够提高其生存率，但PD-L1阳性率并不能作为筛选ICIs治疗适应证以及评估临床疗效的唯一指标。本研究发现，SUVmax和NLR 的水平与临床无应答以及预后有关，有望成为筛选合适的治疗方案以及评估临床疗效的重要指标。

PET/CT可用于检测实体瘤的代谢活性，且为无创检查，对肺癌诊断、分期、疗效及预后评估具有重要意义，还可对肺癌转移患者的肿瘤负荷进行评估，可作为免疫治疗的预测指标［13］。Soussan 等［14］研究发现，SUVmax、SUVpeak、SUVmean 和TLG 是肺癌化疗后总生存率的独立预测因素。也有研究指出，MTV 和TLG 与肺癌常规化疗后的总生存率显著相关［15］。SUVmax作为单一像素值，代表了肿瘤对18FFDG 的最大摄取强度，但同时也易受检查噪声和像素大小的影响；此外，患者体质量指数、血糖和注射后成像时间也会对SUV 检测产生一定干扰［16］，因此，需要联合其他指标更加客观地反映肿瘤的炎症和代谢状态。本研究发现，应答组SUVmax、MTV、MTVwb 和NLR 值较无应答组均显著降低。多因素Logistic 回归分析显示，SUVmax≥11.28 和 NLR≥5.97是无应答的危险因素，SUVmax 和MTVwb 对评估临床疗效的价值可能较其他PET/CT参数更高。

研究证实，炎症状态与黑色素瘤患者免疫治疗的不良预后相关［17］。Mezquita 等［18］研究发现，将NLR＞3与乳酸脱氢酶大于正常上限相结合，可以预测晚期非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的预后。本研究发现，SUVmax＜11.28组患者OS高于SUVmax≥11.28 组患者，NLR＜5.97 组患者 OS 高于 NLR≥5.97组患者。SUVmax 和NLR 的升高也反映了肿瘤的高代谢活性，与肿瘤增殖和组织学分化相关，可预测ICIs 治疗的效果。在接受化疗的晚期肿瘤患者中，炎症状态多与预后不良直接相关［19］。NLR已经被证实与多种肿瘤的不良预后密切相关，NLR 可同时反映机体的炎症（中性粒细胞）和免疫（淋巴细胞）状态，更具客观性和稳定性［20］。最后，本研究联合SUVmax 和NLR 对预后风险进行分层发现，高风险组较中风险组和低风险组的累积生存率显著降低，提示SUVmax联合NLR能够反映肿瘤的代谢活性和炎症状态，与患者预后密切相关。

综上所述，18F-FDG PET/CT 检测 SUVmax 值联合血清NLR对预测ICIs联合化疗治疗晚期肺癌的临床疗效与短期预后有较好的应用价值。当然，本研究仍有一定不足：如样本量较小、观察时间较短，可能影响结果的稳定性；此外，本研究仅采用治疗前PET/CT和血清学指标用于评估临床疗效和预后，治疗期间上述指标也可能出现较大幅度变化，是否存在更佳检测时间点还需要进一步探寻；SUVmax与炎症反应之间的关系还缺乏确切的证据。因此，还需要基础研究以及更大样本量的临床前瞻性对照试验进行验证。