杨威，随素敏，魏广友

(安徽医科大学附属亳州医院儿科，安徽 亳州 236800)

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病，B淋巴细胞、T淋巴细胞功能紊乱可导致的血小板计数(platelet count，PLT)明显减少，患病初期主要表现为全身皮肤黏膜、牙龈等局部瘀点或出血，严重者可发展为泌尿系统、消化系统多器官出血，多发生于青壮年[1-2]。ITP的诱发因素较多，其中儿童 ITP多由病毒感染导致。目前，临床多采用大剂量糖皮质激素治疗，其临床疗效显著，但仍有部分患儿会发展成难治性ITP，进而增加临床治疗难度[3-4]；且因激素治疗疗程较长，不良反应发生率及复发率均较高[5-6]。近年来，重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rhTPO)因可提高骨髓巨核细胞的增生、分化能力，促使大量血小板释放入血而提高血小板数量，被广泛应用于ITP的临床治疗[7-8]，但在糖皮质激素治疗的基础上联合应用rhTPO治疗的研究较少。本研究旨在分析甲泼尼龙联合rhTPO冲击疗法治疗难治性ITP患儿的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年1月至2021年1月安徽医科大学附属亳州医院收治的135例难治性ITP患儿的临床资料，按照治疗方法不同分为甲泼尼龙组、rhTPO组、联合组，每组45例。纳入标准：①符合《血液病诊断及疗效标准》第3版[9]中ITP的诊断标准，PLT持续减少6个月以上(PLT<100×109/L)；②年龄<18岁；③经免疫抑制剂、糖皮质激素等正规治疗无效或出现药物依赖或停药后复发；④无先天性及遗传性凝血性疾病或免疫性疾病；⑤患儿家属均签署了知情同意书。排除标准：①对本研究所用药物成分过敏或为过敏体质者；②合并病毒性肝炎、风湿性疾病、再生障碍性贫血等；③依从性较差，无法配合完成全程治疗及随访。

其中，甲泼尼龙组男22例、女23例，年龄10个月至15岁，平均(6.4±2.7)岁，病程2～8个月，平均(3.9±1.3)个月；rhTPO组男24例、女21例，年龄10个月至16岁，平均(6.6±2.8)岁，病程2～9个月，平均(4.1±1.3)个月；联合组男26例、女19例，年龄8个月至16岁，平均(6.4±2.8)岁，病程1～7个月，平均(3.7±1.3)个月。三组患儿的性别、年龄及病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2治疗方法 所有患儿均给予止痛、止血、解痉、维持水电解质平衡、抗炎等基础治疗，且当患儿PLT<10×109/L时输注机采血小板1次，每次1 U，上升至20×109/L时停止输注。其中，甲泼尼龙组根据患儿具体情况于1 h内静脉滴注注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(比利时辉瑞制药有限公司生产，批号：S68229、X60849)10～20 mg/kg，一次性滴注完毕，连续静脉滴注治疗3 d，第4天开始改为口服甲泼尼龙片(意大利Pfizer Italia s.r.l公司生产，批号：737EA、W00829)1.5～2.0 mg/kg，分3次服用，4周后根据患儿病情变化调整药物剂量至停止；rhTPO组患儿皮下注射rhTPO(沈阳三生制药有限责任公司生产，批号：201711036、201910125)300 μg/kg，每日1次，4周后根据患儿病情变化调整药物剂量至停止；联合组患儿应用甲泼尼龙联合rhTPO皮下注射治疗，方法同甲泼尼龙组与rhTPO组，4周后根据患儿病情变化调整药物剂量至停止。

1.3观察指标及判断标准 ①分别于治疗前及治疗1、2、3、4周时，抽取患儿空腹外周静脉血2 ml，置入含乙二胺四乙酸二钾抗凝剂的专用真空抗凝管采血管中送检，采用电阻抗法检测PLT水平；抽取患儿空腹外周静脉血3 ml，以离心半径10 cm、3 000 r/min离心15 min，取上清液，应用eCL8000全自动生化分析仪(深圳普门科技股份有限公司生产)，采用化学发光法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素(interleukin，IL)-6水平。②治疗后3个月，评估三组患儿的临床疗效，出血症状消失，PLT恢复至正常，且持续时间超过3个月，为痊愈；出血症状基本消失，PLT升高30×109/L或升高至50×109/L以上，为有效；PLT升高不足30×109/L或尚未达到50×109/L以上，亦或出现恶化，为无效；总有效率=(痊愈例数+有效例数)/总例数×100%[10]。③观察并记录三组患儿的恶心呕吐、头晕、嗜睡、腹泻等不良反应发生情况。

2 结 果

2.1三组患儿的PLT、TNF-α、IL-6水平比较 不同时点间三组患儿PLT、TNF-α、IL-6水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，三组患儿PLT、TNF-α、IL-6水平的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；PLT、TNF-α、IL-6水平的时点间与组间存在交互作用(P<0.05)，治疗1、2、3、4周，三组患儿的PLT水平均呈逐渐升高趋势，TNF-α、IL-6水平均呈降低趋势，且联合组的PLT水平均高于甲泼尼龙组与rhTPO组，TNF-α、IL-6水平均低于甲泼尼龙组与rhTPO组(P<0.05)，见表1。

2.2三组患儿的临床疗效比较 治疗结束后3个月，联合组的总有效率为95.56%(43/45)，甲泼尼龙组为73.33%(33/45)，rhTPO组为71.11%(32/45)，

表1 三组难治性特发性血小板减少性紫癜患儿的PLT、TNF-α、IL-6水平比较

三组的总有效率比较差异有统计学意义(χ2=10.278，P=0.006)，其中联合组的总有效率明显高于甲泼尼龙组与rhTPO组(χ2=8.459，P=0.004；χ2=9.680，P=0.002)，而甲泼尼龙组与rhTPO组的总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.055，P=0.814)；三组的临床疗效比较差异有统计学意义(H=14.862，P=0.001)，其中联合组的临床疗效明显优于甲泼尼龙组和rhTPO组(Z=3.517，P<0.001；Z=3.178，P=0.001)，而甲泼尼龙组与rhTPO组的临床疗效比较差异无统计学意义(Z=0.117，P=0.907)，见表2。

2.3三组患儿的不良反应发生情况比较 三组患儿的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.760，P=0.684)，见表3。

表2 三组难治性特发性血小板减少性紫癜患儿的临床疗效比较 (例)

表3 三组难治性特发性血小板减少性紫癜患儿的不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

血小板减少性紫癜为常见的血液系统疾病，具有起病急、治愈困难等特点，根据其发病特点可分为特发性、遗传性、继发性3种类型，根据其临床特点可分为重症性、难治性、慢性、持续性、急性5种类型。ITP为常见的血小板减少性紫癜类型之一，其发病机制与体液免疫及细胞免疫密切相关[11]。目前，ITP治疗的主要目的为提高PLT水平，并维持其稳定性，减少出血的发生风险[12]。肾上腺糖皮质激素、免疫球蛋白制剂是治疗ITP的首选药物，虽然其能够有效促进血小板生成、减少血小板破坏，但临床研究证实约30%的患儿对此类药物敏感性较差，且部分患儿还会对药物产生依赖现象甚至出现急性胃黏膜损伤、糖尿病等严重不良反应，最终发展为难治性ITP，极易导致患儿出现继发性感染而死亡[13-14]。

研究显示，患儿机体内抗血小板膜糖蛋白自身抗体与血小板膜糖蛋白结合致使血小板敏感性增强，进而损害血小板功能或导致血小板被巨噬细胞吞噬，致使机体内血小板异常降低是儿童ITP的主要发病机制之一[15]。Poudyal等[16]的研究显示，T细胞亚群比例失衡或数量异常致使T细胞介导的免疫调节功能紊乱、B淋巴细胞活性增加与血小板的异常减少密切相关。本研究结果显示，治疗1、2、3、4周时，联合组的PLT水平均明显高于甲泼尼龙组和rhTPO组，TNF-α、IL-6水平均明显低于甲泼尼龙组和rhTPO组，临床疗效明显优于甲泼尼龙组和rhTPO组(P<0.05)。陈喜填等[17]研究发现，甲泼尼龙联合rhTPO可有效提高自身免疫性血小板减少性紫癜的治疗效果。本研究结果与上述研究结果相似。

有研究认为，ITP可能与病毒感染有关，病毒感染使单核巨噬细胞大量分泌TNF-α、IL-6等多功能炎症因子，协同单核巨噬细胞参与ITP的发生及发展，致使机体免疫功能失衡[18]。而甲泼尼龙作为糖皮质激素类药物，可抑制巨噬细胞吞噬功能，减轻机体炎症反应程度，增强儿茶酚胺敏感性，降低血管壁通透性，增加血管壁张力，减轻机体的免疫性损伤[19-20]。rhTPO作为通过基因重组技术获取的造血生长因子，具有与内源性血小板生成素相似的药理作用，能够通过与特异性受体结合，促进骨髓巨核细胞的增殖分裂而增加血小板的分泌，并将其大量释放入血，从而提高机体内的血小板水平[21]。研究显示，rhTPO对骨髓巨核细胞增殖分裂的每一阶段均具有刺激作用，尤以对早期巨核细胞系祖细胞的作用最佳[22]。另外，罗洪强等[23]研究发现，难治性ITP应用rhTPO治疗后，IL-2水平、IL-2/IL-4比值、B1细胞及CD19+细胞水平均明显低于治疗前，IL-4水平明显高于治疗前，表明rhTPO可通过调节B淋巴细胞、T淋巴细胞水平而发挥作用。可见，甲泼尼龙联合rhTPO可在抑制血小板被破坏的同时，促进血小板的快速生成，故治疗效果明显优于两者单独应用。此外，恶心呕吐、乏力等是甲泼尼龙的常见不良反应，头晕、发热是rhTPO的常见不良反应。而本研究结果显示，三组患儿的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。可见，甲泼尼龙与rhTPO联合应用并未增加不良反应发生风险，安全性较高。

综上所述，与单纯应用甲泼尼龙与rhTPO相比，甲泼尼龙联合rhTPO应用更有利于提升难治性ITP患儿PLT水平，提高难治性ITP患儿的临床疗效，且两者联合应用未增加患儿的不良反应发生率。