肾癌基因检测中国专家共识（2021 版）

2022-04-14中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会

现代泌尿外科杂志 2022年3期

（中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会）

肾癌占全球新发肿瘤病例的2.2%，占死亡病例的1.8%[1]。近年来，我国肾癌的发病率呈持续增长的趋势，早期肾癌可以手术切除，预后较好。约20%～30%的肾癌术后会出现复发和转移。转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）对常规放化疗不敏感，预后较差，死亡率高，对患者的生命构成了极大的威胁和影响。目前，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）、mTOR 抑制剂和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibiter,ICI）为mRCC 的主要治疗方法。随着精准医疗时代的到来，个体化治疗逐渐成为肿瘤治疗的趋势。目前针对mRCC 的系统性治疗，欧洲EAU 指南、美国NCCN 指南以及中国CSCO 指南主要依据纪念斯隆凯特琳癌症中心（Mernorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKC）或国际转移性肾细胞癌联合数据库评分(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium,IMDC）风险分层决定治疗方案。但由于个体差异性和肿瘤异质性，相同危险度分级的患者对系统性治疗的应答并不相同。同时，个体对药物的耐受性、合并症与肿瘤转移部位亦会影响治疗决策[2]。以二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）为代表的基因检测技术的广泛应用为肿瘤的精准治疗提供了技术支持。在非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌等诸多癌症中，基因检测提供的分子病理已成为后续治疗决策的必要环节，可依照不同的分子病理分型来提供更为适合的治疗方案。

虽然国内外指南和共识中尚未将基因检测为基础的分子分型作为mRCC 治疗参考依据，但是近年来国内外的研究中，基因突变在肾癌的临床诊断、疗效评估、预后预测中均有一定临床价值。本专家共识在综合目前国内外最新指南共识的基础上，结合近期相关研究文献和数据，进一步规范和指导肾癌基因检测的对象、流程和数据解读，将成为泌尿外科以及肿瘤内科专科医师进行临床决策的重要依据。

1 适宜基因检测的患者选择

1.1 转移性肾透明细胞癌（metastatic clear cell renalcell carcinoma,mccRCC）二线或后线治疗约70%的肾细胞癌为肾透明细胞癌，系统性药物治疗为mccRCC 的标准治疗方案，目前美国食品药品管理局批准的治疗药物主要包括TKI 类和mTOR 抑制剂类，ICI 类药物近年来也被纳入指南。对于IMDC 评分中高危的mccRCC 患者，首选ICI 联合TKI 治疗，对于IMDC 低危的患者，则采用TKI 为基础的单药或联合ICI 类药物治疗。目前的临床研究结果提示，单靶向药物的一线无进展生存期（progress free survival,PFS）大约在10 个月，而免疫联合靶向治疗的PFS 在12～24 个月。一旦治疗耐药，后续的二线甚至后线治疗方案在指南中并未明确说明。对于一线治疗进展后的mccRCC 患者，可考虑采用基因检测的方法来预测药物敏感性，并优化治疗药物选择。

1.2 转移性非透明细胞肾癌（metastatic non clear cell renal cell carcinoma,mnccRCC）非透明细胞肾癌（non clear cell renal cell carcinoma,nccRCC）包括乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma,pRCC）、肾嫌色细胞癌、Mit 家族转位相关性肾细胞癌、集合管癌、肾髓质癌、未分类肾癌等。nccRCC 的发病率较低，相对于ccRCC 临床试验较少，指南推荐的系统性治疗方案亦相对单一[3]。nccRCC 对TKI 类药物与mTOR 类药物的应答率低于ccRCC，舒尼替尼与依维莫司在治疗效果上没有显著差别[4]。在一些临床研究中，特定基因突变对用药选择有参考价值，如卡博替尼在MET 突变的nccRCC 中有更好效果[5]，以PTEN 缺失为特征的嫌色细胞癌对依维莫司有更好应答[6,7]。因此，对mnccRCC 进行基因检测有助于用药选择，提供更有效的治疗方案。

1.3 遗传性肾癌（hereditary renal cell carcinomas）

遗传性肾癌约占肾癌的5%～8%。《CSCO 肾癌诊疗指南2020》中提出：对于发病年龄≤45 岁且肾脏病变为双侧、多灶性以及肾癌家族史的患者，推荐进行遗传学方面的基因检测。特定胚系基因突变可以显著提高肾癌的患病风险，且累及多系统[8]。目前已探明一系列遗传性肾癌综合征的致病基因，如VHL、MET、SDHB、FH、FLCN、PTEN、BAP1 等。对基因检测结果中发现的变异进行致病性等级评估时，主要遵循美国医学遗传学与基因组学学会（The American College of Medical Geneticists，ACMG）制定的序列变异解读指南。基因检测可以明确该类患者的病理类型，指导相应治疗，并结合遗传咨询以评估直系亲属的患病风险[3,8]。

1.4 特殊临床特征或组织学病理不明的肾癌双侧或多灶性肾癌占所有肾癌发病率的5%[9]，约90%的多灶性肾癌会同时在双侧发生[10]，通常伴随更高的复发概率与更差的预后[9]。一般而言，该类肾癌与遗传易感性相关，但仍有部分患者发病年龄较晚或是缺乏显著的家族遗传史[11]。因此，推荐进行基因检测以明确该类肾癌的基因突变类型。

在临床治疗中，尚有一部分肾癌无法通过常用的HE 染色与免疫组化确定病理类型，此类肾癌的诊断有赖于基因层面的检测，如Xp11.2 易位/TFE3 基因融合肾细胞癌的组织学表型缺乏典型特征，需要进行荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization FISH）或TFE 融合基因检测以明确诊断[12]。推荐对组织学难以确认的肾癌病理类型进行基因检测以明确诊断。

2 样本选取与流程规范

NGS 检测需要区别体系突变与胚系突变，遗传相关性肾癌均为胚系突变。胚系突变样本可选用血液（优先考虑）、口腔拭子、唾液等；而肿瘤组织（新鲜组织、蜡块组织）可以检测胚系和体系突变。一般可在肿瘤组织检测的基础上，采用血液样本进行胚系对照。近年来循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ctDNA）液体活检因其无创、动态的特点在肿瘤基因检测中较为广泛使用，然而在肾癌中检测结果和组织的一致性却不高。在一项包含839 例（920 个ctDNA样本）晚期肾癌患者的试验中，检出突变与组织样本的一致率仅为28.2%[13]。目前组织检测仍然为基因检测的金标准，不推荐ctDNA 液体活检作为单一检测方式。

NGS 的标准流程包括样本获取及处理、核酸抽提、文库构建、上机测序、数据分析、变异解读及临床检测报告出具6 个环节。详情可参照《二代测序技术在肿瘤精准医学诊断中的应用专家共识》、《临床分子病理实验室二代基因测序检测专家共识》等共识要求。

3 检测内容

根据上述不同的检测对象和临床需求，可以选择不同的NGS 测序技术，而针对以下已知的靶向治疗或免疫治疗相关基因检测（表1、2）因为基因有限，建议以panel 的形式进行检测，以保证性价比。

表1 针对常见突变基因可能获益的靶向药物

表2 针对免疫治疗可能获益的相关基因或通路

3.1 靶向治疗相关基因

3.1.1VHL VHL 基因属于抑癌基因，其编码产物为E3 连接酶，构成VHL 复合体靶向HIF 蛋白将其泛素化降解[14]。VHL 在ccRCC 中为高频突变基因，TCGA 数据库中52% 的ccRCC 携带VHL 突变[15]。VHL 下游HIFɑ-VEGF 可作为靶点治疗VHL 相关性ccRCC，例如HIF-2α 抑制剂Belzutifan（MK-6482、PT2977）已获FDA 批准用于治疗VHL 综合征相关ccRCC[16]。一项包含58 例mccRCC 患者的回顾性研究中，患者一线使用VEGFR-TKI 后的总生存期（overall survival,OS）与VHL，PBRM1 突变呈正相关，与MLL2 突变呈负相关[17]。然而，一项包括了6项VEGF 靶向治疗临床研究的meta分析指出，VHL突变与治疗后的ccRCC 患者的客观缓解率(objective response rate,ORR)、PFS 和OS 缺乏显著关联[18]。

3.1.2PBRM1 PBRM1 基因编码BAF180 蛋白，构成PBAF 复合物，在染色质重塑机制中发挥重要抑癌作用[19]。约30%～40% 的ccRCC 患者携带PBRM1 突变[15]。2016 年一项包含31 例mccRCC 患者的研究中发现，使用VEGF 靶向治疗获得大于21个月应答时间的患者中PBRM1 突变比例更高，但在使用mTOR 抑制剂的患者中未发现这种联系[20]。在RECORD-3 研究中，研究者对比了依维莫司和舒尼替尼治疗晚期ccRCC，PBRM1 突变的患者使用依维莫司后有更长的一线中位PFS[21]。IMotion151 试验患者肿瘤样本测序结果提示舒尼替尼对PBRM1 突变的晚期ccRCC 疗效较好[22]。因此，这些临床试验结果说明PBRM1 突变预测VEGF-TKI 和mTOR 抑制剂治疗的有效性。

3.1.3SETD2 SETD2 编码的甲基转移酶在H3K36me3 中发挥主要作用，SETD2 失活引起微卫星不稳定性。在TCGA 队列中，SETD2 突变在ccRCC 病例中占13%[15]。BAP1和SETD2 突变在ccRCC 伴癌栓的患者中高发[23]。个案研究提示SETD2 突变与肾癌对舒尼替尼的获得性耐药有关，卡博替尼或低剂量的伦伐替尼联合依维莫司可克服该突变导致的耐药性[24]。

3.1.4BAP1 BAP1 编码组蛋白去泛素化酶，是一种必需的染色质调控因子，起抑制细胞增殖的作用。BAP1 突变在ccRCC 中占5%～16%[25]。BAP1 突变在肉瘤样肾癌中显著多于非肉瘤样肾癌[26]。在UTSW 和TCGA 队列中，BAP1 突变的患者均展现了更低的OS[27]。BAP1 突变的mccRCC 患者，依维莫司或舒尼替尼的疗效均较差，与更短的中位PFS 相关[21]。在COMPARZ 队列中，VEGF-TKI 一线治疗后的mccRCC 患者中，含BAP1 突变患者的PFS 和OS 均低于BAP1 未突变的患者[25]。BAP1 突变可同时作为不良预后与预测VEGF-TKI疗效较差的标志物。3.1.5KDM5C KDM5C 编码一个ARID 蛋白家族成员，起表观遗传修饰调节作用，研究发现，KDM5C突变的晚期肾癌具有更高的血管生成特征[28]。在一线应用舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者中，KDM5C 突变的患者有更长的中位PFS[21]。

3.1.6PTEN/PI3K/AKT/mTOR 通路基因 PI3K/AKT/mTOR 通路发生改变可激活细胞增殖和血管增生。该通路相关基因主要包括PI3KCA、AKT、TSC1/2、mTOR 等。在ccRCC 中PI3KCA 突变的发生率在3%～5%[15]。在一项纳入58 例mRCC 患者的试验中，PI3KCA·rs6443624 突变型的患者对依维莫司有更好的应答[29]。在74 例使用舒尼替尼和索拉非尼的mRCC 病例中，PTEN 免疫组化染色呈阴性与较差的PFS 显著相关[30]。此外，RECORD-3 研究显示PTEN 蛋白缺失而非mTOR 或TSC1/2 基因突变患者从依维莫司治疗中获益更明显[31]。在79 例使用mTOR 抑制剂治疗的mRCC 病例中，获得较好治疗获益的病例中mTOR 或TSC1/2 突变比例较进展病例更高[32]。

3.1.7TP53 TP53 在肉瘤样肾癌中突变率较高（42.3%），与ccRCC 的肉瘤样分化呈相关性[33]。在肉瘤样肾癌中，TP53 突变预示了较差的TKI、mTOR抑制剂应答[34]。在晚期一线使用舒尼替尼肾癌患者中，TP53 突变患者的PFS 较野生型更短[28]。

3.1.8MET MET 突变主要见于pRCC。在晚期pRCC 中，33%的I 型pRCC 有MET 突变，II 型pRCC亦有7%[35]。MET 突变一般引起MET 激活，因此MET 抑制剂可作为治疗药物选择。MET 抑制剂，如foretinib,savolitinib,和crizotinib 在一系列针对pRCC的II 期临床试验中达到了18%～50%的ORR[36]。在转移性pRCC 中，卡博替尼相较于舒尼替尼有更好的治疗效果（mPFS 9vs.5.6 月; ORR 23%vs.4%）[37]。

3.2 免疫治疗相关指标

3.2.1肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）TMB 指在每百万碱基中体细胞基因突变总数，TMB越高，新抗原产生越多，激活免疫反应的概率越高[38]。KEYNOTE-158 研究发现，实体肿瘤的免疫治疗应答与TMB 成正相关[39]。然而，在肾癌中TMB 与免疫治疗应答的关系仍有争议。肾癌中TMB 与CD8+T细胞浸润水平缺少相关性，高TMB 无法预测免疫治疗的应答[40]。在JAVELIN-101 研究中，TMB 的高低与avelumab+axitinib 治疗组的PFS 无明显相关性[41]。基于CheckMate-009/010/025 的数据，非同义突变、新抗原、移码或插入缺失、拷贝数变异的总数与纳武单抗治疗应答和生存获益均无相关性[42]。

3.2.2DNA 损伤修复相关基因 DNA 损伤修复通路（DNA damage repair pathway,DDR）包括以下6 类基因，碱基切除修复（base excision repair,BER）:MUTYH、PARP1、POLE; 检查点（checkpoint,CP）:ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、MDC1; 范可尼贫血（Fanconi anemia, FA）: BLM、BRIP1、FANCA、FANCC、PALB2、RAD51C; 同源重组修复（homologous recombination repair,HRR）:BRCA1、BRCA2、MRE11、NBN、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51D、RAD52、RAD54L、RECQL4; 核苷酸切除修复（nucleotide excision repair,NER）：ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5；错配修复（mismatch repair,MMR）: MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2[43]。一项回顾性研究发现DDR 通路的功能缺失突变在19%的mRCC 患者中发生，携带该类突变的患者较未突变患者免疫治疗后总生存期显著提高[43]。另有研究发现使用ICI 获得疾病控制的mRCC 患者中检出更高频率的DDR 突变[44]。因此，DDR 突变具有潜在的免疫治疗预测价值。

3.2.3微卫星不稳定性（microsatellite instability,MSI） MSI 指错配修复系统（mismatch repair,MMR）出现异常后基因组中被称为“微卫星”的短串联重复区域复制错误，引起肿瘤相关基因出现异常。MSI 的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变（例如BAT25、BAT26、D5S346、D2S123 和D17S250），5 个微卫星标志物中有2 个发生改变，即定义为MSI-H。一项汇总了14 项实体瘤临床研究的meta分析指出，MSI-H 的肿瘤使用ICI 治疗后ORR）达到 41.5% (95%CI: 34.9%～48.4%)[45]。在ccRCC 中，MSI-H 约占2%[46]，相对胃肠道肿瘤、子宫内膜癌和结直肠肿瘤MSI-H 检出率低，因此，MSI-H 在肾癌免疫治疗中的预测价值尚待进一步研究来明确。

3.2.4PBRM1 一项队列研究提示，携带PBRM1功能缺失突变的ccRCC 患者，接受PD-1/L1 非一线治疗后有明显获益[47]。通常认为，CD8+T 细胞的浸润程度与免疫治疗应答相关，但是免疫沙漠型ccRCC如有PBRM1 突变，仍可以得到较好的免疫治疗应答[42]。然而对于PBRM1 突变与免疫治疗疗效的关系仍存在一定争议。有研究报道，无论是ccRCC 还是泛癌组群中的PBRM1 突变似乎都与免疫检查点抑制剂治疗提高的OS无关，甚至会使免疫治疗获益减少[48-49]。3.2.5其他此外，还有一些基因或分子被发现可能与免疫治疗后的超进展（hyperprogressive disease，HPD）相关。HPD 的主要影响因素有LDH 水平上升，超过两个转移部位和肝转移，同时PD-L1 的高表达和HPD 的发生率呈负相关[50]。另外，抗PD-1/PD-L1 抑制剂单用时HPD 发生率显著上升，且存在MDM2 族及EGFR 族基因突变的患者相对更容易出现HPD，预后也更差[51]。所以对于符合超进展相关风险但需要进行免疫治疗的患者，推荐进行基因检测以规避风险。

3.3 遗传性肾癌相关基因遗传性肾癌常伴其他系统表现，但亦有仅有肾癌表现的情况，仅通过病理往往难以和散发的肾癌区分。准确诊断与鉴别遗传性肾癌为肾癌综合治疗中必不可少的一环，尤其是手术方案，如VHL 综合征，在肿瘤＜3 cm 前可仅随访，达到3 cm 后手术切除；但是遗传性平滑肌瘤病肾癌(hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma,HLRCC)恶性程度高、进展快，并不适用于上述手术原则[55]。因此，通过NGS 技术检测胚系突变以诊断遗传性肾癌有其必要性（表3、4）。

表3 针对遗传性肾癌突变基因可能获益的靶向药物

表4 针对不同遗传性肾癌的诊疗原则[8]

3.3.1希佩尔-林道综合征(von Hippel-Lindau disease ,VHL) VHL 是一种遗传性多发肿瘤综合征，表现在眼、脑、脊髓、肾等多处部位的富血管恶性肿瘤[56]。VHL 基因胚系突变是该综合征的基因特征，呈常染色体显性遗传[56]。在肾癌中，VHL 综合征的肾癌病理常为透明细胞癌[3]。虽然依据临床表现与家族遗传史可以诊断VHL 综合征[56]，但是基因检测为确诊的标准[3]。在一项II 期临床试验中，培唑帕尼在VHL 综合征患者中的ORR 为42%，肾肿瘤的ORR52%[57]。靶向VHL 下游HIF-2α 的Belzutifan 已获FDA 批准用于治疗携有小于3 cm、非转移性肾癌的VHL 综合征患者，在I 期临床试验中，达到了25%的ORR、80%的疾病控制率与14.5 月的中位PFS[16]。

3.3.2结节性硬化综合征（tuberous sclerosis complex ，TSC） TSC 是以脑、心、肺、皮肤和肾的多发错构瘤为表现的一类综合征，为常染色体显性遗传。80%～85%的TSC 患者有肾脏累及，病变包括血管平滑肌脂肪瘤、肾囊肿及肾细胞癌，其中血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿发生率约80%，而肾细胞癌在不到5%的TSC 患者中发生[58]。TSC1 和TSC2 基因的失活性突变是导致TSC 的原因，其编码的蛋白可抑制mTORC1 的功能以抑制细胞的过度增殖[58]。通过NGS 技术发现TSC1 和TSC2 的胚系突变可帮助确诊TSC 综合征，FDA 已批准依维莫司用于无症状的、直径大于3 cm 的进展性血管平滑肌脂肪瘤[3]。

3.3.3FH 遗传性平滑肌瘤病肾癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma,HLRCC)为一种常染色体显性遗传的肿瘤综合征，其病因为延胡索酸水化酶（fumarate hydratase,FH）基因胚系突变。HLRCC 起病早，表现为皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤以及肾癌，肾癌病理与临床特征类似于II 型pRCC[59]。目前尚无FDA 批准的HLRCC 治疗药物，贝伐单抗联用厄洛替尼在转移性HLRCC 患者中有效[3]。

3.3.4MET 遗传性乳头状肾细胞癌（hereditary papillary renal cell carcinoma，HPRC）由MET 基因胚系突变引起，为常染色体显性遗传。病理为I 型pRCC，分级多为I-II 级，但同散发的pRCC 不同，其病变累及双侧肾脏[55]。HPRC 一般恶性程度不高，可随访观察，直径大于3 cm 时采取肾部分切除术[3,55]。转移性HPRC 需要系统性治疗，在II 期临床试验中，MET 抑制剂foretinib 在HPRC 中得到了50%的应答率[60]。针对MET 突变引起的pRCC，在SAVOIR 试验中，沃利替尼虽然相较于舒尼替尼在PFS 上无统计学差异，但安全性更高[61]。基于病理类型，其他MET抑制剂，如卡博替尼等，亦可作为HPRC 的治疗选择[5]。

3.3.5BAP1 相关的肿瘤倾向综合征（BAP1 tumor predispostion syndrome，BAP1-TPDS） BAP1 是一类因BAP1 胚系突变引起、以间皮瘤、葡萄膜黑色素瘤、皮肤黑色素瘤和肾癌为表现的综合征。BAP1-TPDS 导致的肾癌以透明细胞癌多见，虽然目前暂无指导性治疗原则[3]，但是由于在散发肾癌中BAP1 突变与更高的分级和更差的预后相关[25]，因此推荐更积极的介入与随访策略[8]。

3.3.6FLCN Birt-Hogg-Dubé 综合征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHD）为抑癌基因FLCN 胚系突变导致，以皮肤肿瘤、肺囊肿、自发性气胸和肾多发肿瘤为特征的综合征[62]。肾肿瘤在12%～34% 的BHD 患者中存在[62]，双侧多发肿瘤，病理常见为兼具嗜酸细胞癌和嫌色细胞癌特征的混合型嗜酸细胞癌（50%）、嫌色细胞癌（35%）、透明细胞癌（9%）和嗜酸细胞癌（5%），肿瘤周围的肾实质常表现为嗜酸性特征[55,62]。转移较为少见，一般推荐随访，肿瘤直径大于3 cm 后行肾部分切除术[3,8]。

3.3.7SDH SDH 族基因（SDHA,SDHB,SDHC,SDHD,和SDHAF2）的变异与遗传性副神经节瘤嗜铬细胞瘤综合征（hereditary paraganglioma-pheochromocytoma syndromes，PGL/PCC）相关[55]。SDH 编码琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase,SDH），其突变引起三羧酸循环异常，从而导致一系列肿瘤如副神经节肿瘤、嗜铬细胞瘤、胃肠间质瘤与肾癌。SDH缺失的肾癌估计占所有肾癌的0.1%～0.2%，其恶性程度较高，33%的患者发生肿瘤转移[63]。对SDHB 蛋白的免疫组化染色和对SDH 族基因检测为PGL/PCC 的诊断标准[55]。如组织病理较好且为早期，则考虑肾部分切除；如肿瘤较大且组织学较差（如肉瘤、组织分期高等）需要肾癌根治术[3]。

3.3.8PTEN Cowden 综合征是由PTEN 胚系突变引起的、以乳腺、甲状腺、子宫内膜多发错构瘤为主要表现的肿瘤综合征[64]。Cowden 综合征(cowden syndrome,CS)患者罹患肾癌的概率较高，病理类型多样[64]。基于PTEN 突变导致PI3K/AKT/mTOR 通路激活，mTOR 抑制剂如依维莫司、替西罗莫司等可能有治疗效果[64]。

3.3.9MITF 小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MITF）与TFEC、TFE3 和TFEB同属于MIT家族转录因子。MITF 的一项胚系错义突变p.E318K 可促使MITF与HIF-1α启动子结合，继而激活HIF-1α 的致癌进程，该突变携带者罹患肾癌或黑色素瘤的风险提高5倍[65]。由于该病目前文献报道较少，其引起肾癌的病理类型与治疗原则尚待明确。

3.4 其他肿瘤中有临床意义的突变基因有研究发现一些基因与肺癌、肝癌、结直肠癌等实体肿瘤中的靶向、免疫的疗效相关。依据循证医学原理，其他肿瘤中有临床意义的基因突变仅代表该患者可能的倾向性，不能作为临床用药方案的决定性因素。在一线和二线治疗失败后，结合患者临床情况，这些基因突变在后线治疗中有一定程度的参考价值。

NCCN 指南仅推荐肾集合管癌、肾髓质癌以及肉瘤样分化肾癌可以考虑接受化疗[3]。目前这三种肾癌的治疗缺乏指南推荐，通过检测其他肿瘤中有循证医学证据支持的化疗敏感性与毒性预测基因对治疗方案的选择有一定参考意义。

4 基因检测在肾癌预后评估中的价值

近年来，一系列回顾性研究中发现了BAP1、PBRM1、SETD2、KDM5C、TP53 以及TERT 与肾癌预后的相关性[21]。BAP1、PBRM1、TP53 在使用一线TKI 治疗的晚期肾癌患者中有独立预测价值[25]。更新后的MSKCC 基因模型增加了BAP1/TP53、PBRM1 作为独立预测因素，并增为四风险分级，MSKCC 基因模型对晚期肾癌患者的OS 和PFS 作出了更为精确的预测[25]（表5）。在该研究中，一半以上的受试者具有1 个及以上具有预后作用的相关基因突变[25]。局限型肾癌的复发预测亦为当前研究的热点，依据基因检测单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)构建的6SNP 分子预测模型取得了可靠的预测效果（表6）[67]。随着NGS 检测在临床的广泛开展，这些基因模型拥有良好的临床应用前景。

表5 MSKCC 基因模型[25]

表6 6SNP 分子预测模型[67]

5 专家共识推荐

①对于一线治疗后进展的晚期肾透明细胞癌、晚期肾非透明细胞癌、符合遗传性肾癌筛查标准以及特殊临床病理的肾癌患者，推荐进行基因检测以明确基因突变位点，明确诊断，并为治疗方案的选择提供参考；对于诊断明确的晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗，基因检测非必需要求。

②在一线治疗后进展的晚期ccRCC 中，基因检测可评估患者对靶向药物的敏感性，进而辅助二线和后线治疗的药物决策。对于nccRCC，基因检测有助于选择适宜的一线治疗药物。

③推荐使用血液作为胚系突变样本、肿瘤组织（新鲜组织或蜡块组织）作为体系突变样本，流程需符合标准规范。

④免疫治疗的疗效预测标志物为当前的研究热点之一。在肾癌中，TMB、MSI 和PBRM1 突变的预测价值仍待明确，DDR 通路相关基因为当前临床研究中发现的预测标志物。相关基因突变可作为推荐免疫治疗的参考因素，但不能作为选择免疫治疗的决定性因素。对于符合超进展相关风险但需要进行免疫治疗的患者，推荐进行基因检测以规避风险。

⑤ 首次基因检测组织样本不足或组织检测失败时，经NMPA 或FDA 批准的液体活检检测产品可作为辅助或补充。

⑥ 未接受过靶向/免疫药物治疗的肾癌患者，NGS检测应首选经病理评估的组织样本。接受过靶向/免疫药物治疗的患者，应尽可能使用治疗后的样本。

⑦ 在条件允许的情况下，如患者有意愿获取全面的基因变异信息，晚期新发或术后复发的肾癌患者，建议行NMPA 或FDA 批准的大Panel 全面基因组NGS检测产品，在全面了解肿瘤基因组的基础上制订一线治疗方案。

⑧ 重视泌尿外科医师与肿瘤科医师、病理科医生、分子生物学及生物信息学专家的合作，构建分子肿瘤专家委员会/MDT 的新型多学科诊疗模式将是泌尿系肿瘤临床和研究的重要发展方向。