王佳骏，胡骁轶，姜 帅，徐 磊，杨念钦，徐向来，夏 雨，白 奇，王 杭，朱延军，郭剑明

（复旦大学附属中山医院泌尿外科，上海 200032）

肾细胞癌（renal cell carcinoma,RCC）简称肾癌，是泌尿系统最常见的肿瘤之一，其全球发病率列成人恶性肿瘤第7 位[1]。局限性肾癌可接受手术治疗，但是约有20%～40%的肾癌患者术后会发生肿瘤复发转移，另有20%～30%的患者初诊时即已转移，因此改善患者的长期生存需要更有效的全身疗法[2]。近年来，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、mTOR 抑制剂等靶向药物的出现将肾癌治疗带入靶向治疗时代[3-5]。传统的肾癌靶向药物包括舒尼替尼、索拉非尼、依维莫司等[5]。近年来培唑帕尼（pazopanib）等新型TKI 药物也获批应用于肾癌临床治疗中[6]，但是其在中国人群中的实际应用、临床疗效和不良反应目前尚未完全阐明。近年来我科采用培唑帕尼治疗转移性肾癌患者52 例，疗效良好，现作为观察性研究数据报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床病理资料收集回顾性纳入2017 年7 月—2019 年12 月在复旦大学附属中山医院接受培唑帕尼靶向治疗的52 例转移性肾细胞癌患者，其中男性37例（71.2%），女性15 例（28.8%），中位年龄为61.5（17～82）岁。所有患者给药前均经病理明确诊断，病理类型包括透明细胞癌41 例（78.8%），乳头状癌6 例（11.5%），嫌色细胞癌3 例（5.8%），集合管癌1 例（1.9%）和未分类癌1 例（1.9%）。患者IMDC 危险度评分低危组12 例（23.1%）、中危组29 例（55.8%）和高危组11 例（21.2%）。共有33 例（63.5%）患者伴肺转移，27 例（51.9%）伴骨转移，10 例（19.2%）伴肝转移，3 例（5.8%）伴脑转移，21 例（40.4%）伴淋巴结转移。36 例（69.2%）患者培唑帕尼为一线治疗方案，12 例（23.1%）患者培唑帕尼为二线治疗方案，4例（7.7%）患者培唑帕尼为三线治疗方案。研究涉及的临床病理资料均通过电子病历系统收集。

1.2 给药与随访方法初始剂量800 mg，1 次/d 口服。服药期间每2 周进行临床疗效评价、不良事件管理及随访。采用实体肿瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST 1.1）进行实体瘤疗效评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部 分 缓 解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）[7]。客观反应率（objective response rate，ORR）定义为CR 和PR 患者占所有患者的比例。不良事件按常见不良事件评价标准5.0 版（CTCAE v5.0）进行分级[8]。随访采用门诊随访和电话随访等方式，随访内容包括患者的生存、体能状态、血常规及肝肾功能等检查、影像学检查、疗效和用药不良反应。随访截止时间为2020 年4 月。

根据患者服药期间的耐受情况及不良事件调整用药，如出现I/II 级不良事件给予对症治疗; III 级不良事件给予降低药物剂量级别（600 mg/d）；如出现Ⅳ级不良事件暂停给药并严格管理，患者缓解后可恢复并降级给药。持续给药至肿瘤进展、患者死亡或失访。同时，如I/II 级不良事件导致患者主观性较明显的不适主诉和对药物的抵触心理，从而提出强烈的调整剂量或暂时停药意愿，我们在充分解释和告知后亦尊重患者的选择权。

1.3 主要结局指标主要研究终点为转移性肾癌患者总生存时间（overall survival，OS）和无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。PFS 定义为自给药日起，至肿瘤进展或死亡的时间。OS 定义为自给药日起，至患者死亡的时间。治疗过程中失访患者，于最后一次随访日定义为删失。次要研究终点包括实体瘤疗效评价、客观反应率和不良事件发生率等。以治疗前2 周内的计算机断层扫描、核磁共振、骨扫描或正电子发射计算机断层扫描等影像学检查结果为基线值，每6 周行影像学检查评价疗效。

1.4 统计学方法使用SPSS 22 软件进行统计学分析。均以中位数描述患者年龄分布、例（%）描述患者基线数据、不良事件发生情况，使用中位生存时间描述PFS 和OS。中位生存时间通过Kaplan-Meier法计算得出。采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行组间生存比较。应用Cox回归构建包括肾癌预后、TKI 治疗反应常见影响因子（年龄、性别、病理类型、IMDC 危险度分层及培唑帕尼治疗线数等）的多因素回归模型，分析PFS 及OS 的预后影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 疗效分析患者随访时间为3.6～28.1 个月，中位随访时间为13.6 个月。根据RECIST1.1 标准，用药后CR 1 例（1.9%）、PR 13 例（25.0%）、SD 33 例（63.5%）、PD 5 例（9.6%）、ORR 为26.9%。其中，41 例透明细胞癌患者中，用药后CR 1 例（2.4%），PR 10 例（24.4%）、SD 26 例（63.4%）、PD 4 例（9.8%）、ORR 为26.8%，中位PFS 时间为14.6 个月；而11 例非透明细胞肾癌患者中，用药后PR 3 例（27.3%）、SD 7 例（63.6%）、PD 1 例（9.1%），客观反应率为27.3%，中位PFS 时间为12.1 个月。截至随访终止日期，22 例患者仍在继续服药。52 例患者的中位PFS 为14.6 个月（95%CI：11.5～17.7 个月）。患者的PFS 时间与患 者IMDC 评 分（P=0.445，图1A）、病理类型（P=0.462，图1B）无显著相关性。培唑帕尼一线用药的患者PFS 明显长于二线和三线用药患者（P＜0.001，图1C），纳入年龄、性别、病理类型、IMDC 危险度分层、治疗线数等肾癌常见预后因素的多因素Cox回归模型同样证实培唑帕尼用药线数是患者PFS 的独立预测因子（表1，P=0.004）。用药后初始治疗反应较理想的患者，其PFS 也越长（P＜0.001，图1D）。截至随访终止日期，培唑帕尼用于肾透明细胞癌一线治疗的中位PFS 未达到。

图1 培唑帕尼治疗转移性肾癌的无进展生存时间

所 有 患 者 的 中 位OS 为18.9 个 月（95%CI：12.8～25.0）。患者OS 时间与IMDC 评分显著相关（P=0.012，图2A），而与病理类型无显著相关性（P=0.462，图2B）。培唑帕尼一线用药的患者OS 明显长于二线和三线用药患者（P＜0.001，图2C），纳入年龄、性别、病理类型、IMDC 危险度分层、治疗线数等常见预后因素的多因素Cox回归模型同样证实培唑帕尼用药线数是患者OS 的独立预测因子（表1，P=0.007）。其中，接受培唑帕尼作为二线及以上治疗的16 例既往治疗耐药的转移性肾癌患者中2 例（12.5%）患者用药反应为PR，11 例（68.8%）患者为SD，3 例（18.8%）患者为PD，中位OS 时间为11.6 个月。患者OS 时间与培唑帕尼治疗客观反应存在一定相关性，但差异无统计学意义（P=0.058，图2D）。截至随访终止日期，培唑帕尼用于肾透明细胞癌一线治疗的中位OS 未达到。

图2 培唑帕尼治疗转移性肾癌的总生存时间

表1 多因素Cox 回归分析

2.2 不良事件治疗过程中的不良事件多为Ⅰ/Ⅱ级，常见为乏力、腹泻、发色改变、手足综合征、高血压、肝功能损害及造血系统毒性；Ⅲ/Ⅳ级不良事件少见，主要为肝功能损害、乏力、手足综合征、腹泻、血小板减少、白细胞减少和贫血（表2）。治疗过程中共有22 例患者（42.3%）发生给药剂量调整或暂时停药，药物调整的原因包括Ⅲ/Ⅳ级不良事件和患者主观不能耐受原剂量用药反应。不良事件经管理后可缓解。

表2 52 例患者培唑帕尼治疗的不良反应 [例(%)]

3 讨论

肾癌易发生血行转移，改善患者的长期生存需要更有效的全身疗法。近年来，TKIs、mTOR 抑制剂等靶向药物的临床应用，在一定程度上改善了转移性肾癌的预后[9-10]。同时，靶向药物用于肾癌术后辅助治疗也能在一定程度上提高患者PFS[11]。

培唑帕尼作为新型多靶点TKI 药物，可通过抑制肿瘤组织内血管内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子受体及c-KIT 等靶点，发挥抗血管新生和抗肿瘤作用，改善肾癌预后[12]。培唑帕尼在中国人群中实际应用的临床疗效和不良反应目前尚未完全阐明。

培唑帕尼用于肾癌治疗的临床疗效，国际一项Ⅲ期随机对照双盲临床试验结果指出，转移性肾癌患者接受培唑帕尼与舒尼替尼治疗后，获得了相似的PFS（中位PFS 分别为8.4 个月和9.5 个月）和OS（中位OS 分别为28.3 个月和29.1 个月）[6,13]。培唑帕尼组治疗的客观反应率高于舒尼替尼组（31%vs.24%，P=0.03），使用培唑帕尼治疗的患者同时具有较好的安全性和生活质量[6]。该研究认为对于转移性肾癌患者，培唑帕尼可作为一线治疗的选择。

在本研究中，52 例患者中位OS 为18.9 个月，与国外临床试验人群相比较短；本研究ORR 为26.9%，也低于国外临床试验人群的31%[6,13]。这可能是因为本研究中有16 例（30.8%）患者使用培唑帕尼但并非一线用药，故其OS 时间较一线用药人群短，且ORR较一线用药低；另外，信息的选择偏倚和失访等因素亦有可能影响对ORR 和OS 的统计的判断。

目前文献报道的培唑帕尼相关不良事件多为Ⅰ/Ⅱ级，而Ⅲ/Ⅳ级不良事件少见[6]。本研究中，使用培唑帕尼药物的患者均规律随访并接受不良反应监测[14]，其治疗的主要不良反应包括：乏力（44.2%）、肝功能损害（44.2%）及造血系统毒性（42.3%）等；Ⅲ/Ⅳ级不良事件较少见。治疗过程中，部分患者（42.3%）发生给药剂量调整或暂时停药，原因包括III/IV 级不良事件和患者主观不能耐受原剂量用药反应，但不良事件经适当管理后均可缓解。因本研究样本量有限，不良反应发生率的结果需谨慎对待。

培唑帕尼在指南中被纳入IMDC 低危转移性肾癌患者的首选一线治疗；在IMDC 评分高危的患者中，培唑帕尼也被纳入推荐治疗方案。国外一项对培唑帕尼Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的回顾性分析指出，无论是在IMDC 评分低危还是中、高危的患者，培唑帕尼治疗均有效[15]。本研究发现IMDC 评分与培唑帕尼治疗的PFS 无显著相关性（P=0.445，图1A），但与OS 显著相关（P=0.012，图2A）。以上国内外的研究数据表明，肾癌患者IMDC 危险度评分并不限制培唑帕尼的临床应用，但是低危患者治疗后生存时间相对较长。

目前培唑帕尼用于转移性肾癌的Ⅲ期临床试验主要纳入肾透明细胞癌患者，其在晚期非透明细胞肾癌患者中的用药效果和安全性数据仍欠缺。韩国的一项Ⅱ期临床试验中纳入29 例非透明细胞肾癌患者，培唑帕尼治疗的ORR 为28%，中位PFS 为16.5个月[16]。本研究中共纳入了11 例非透明细胞肾癌患者，其中3 例（27.3%）用药反应为PR，7 例（63.6%）为SD，1 例（9.1%）为PD，ORR 为27.3%，中位PFS为12.1 个月。透明细胞肾癌与非透明细胞肾癌的培唑帕尼治疗后OS（P=0.462）比较差异无统计学意义。以上国内外的研究数据表明，培唑帕尼在非透明细胞肾癌中也具有较好的疗效和安全性。

培唑帕尼在中国批准用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗和曾接受细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者的治疗。目前尚缺乏培唑帕尼用于TKI 耐药的转移性肾癌的临床数据。在一项Ⅱ期临床试验中，85 例既往舒尼替尼治疗失败的患者使用二线培唑帕尼治疗 后，ORR 为15.3%，患 者 中 位OS 为18.1 个 月[17]。本研究共纳入了16 例既往治疗耐药的转移性肾癌患者，使用培唑帕尼作为二线及以上治疗后，2 例（12.5%）用药反应为PR，11 例（68.8%）为SD，3 例（18.8%）为PD，中位OS 为11.6 个月。以上数据表明，培唑帕尼作为既往治疗失败的转移性肾癌患者的二线用药，仍有一定治疗效果。

近年来免疫检查点抑制剂在肾癌治疗的临床试验中取得了令人欣喜的疗效[18]。培唑帕尼与免疫检查点抑制剂的联用疗法目前仍处于临床研究阶段。CheckMate 016 研究中，以培唑帕尼+纳武单抗作为二线及以上治疗，共纳入了20 例晚期肾癌患者。患者治疗后的ORR 达到45%，且中位PFS 为7.3 个月。但是该研究也报道了较高的治疗相关不良反应率，有70.0%的患者发生了Ⅲ/Ⅳ级不良事件。以上数据表明，培唑帕尼联合PD-1/PD-L1 抑制剂具有一定的临床应用潜力，但是也需要密切观察副反应的发生。

本研究的不足之处主要在于患者数量相对较少，回顾性设计也可能给结果带来一定混杂因素，另外本研究的观察性设计不能排除对比组间的偏倚。我们将在未来的工作中进一步扩大患者队列，并进行进一步的前瞻性深入研究。

综上所述，培唑帕尼用于转移性肾癌患者，客观反应率较高，PFS 及OS 时间均较长，且不良反应相对较少，是目前转移性肾癌靶向治疗的较好选择。但是在治疗期间，培唑帕尼的不良反应需严格随访、有效管理。