谢应业 钟浩文 陈丽 章梦璧 谢娜 陈建华 刘玉峰 赖艳红 苏晓燕

中山大学附属东华医院肾内科，东莞 523000

血管钙化主要表现为钙磷以磷灰石的形式在血管壁沉积，血管壁顺应性降低，逐渐引起心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，最终导致心血管事件（cardiovascular disease，CVD）的发生，特别是主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生，血管钙化的存在和其程度是慢性肾脏病（chronic kidney diseases，CKD）患者发生CVD 和病死率的独立预测因子［1］。评估血管钙化有多个无创手段，如腹部平片、超声心动图、多层螺旋CT 等。冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）积分对于终末期肾脏病（end-stage renal diseases，ESRD）透析患者CVD 的发生具有较好预测价值［2］，常用的计算方法［3］有Agatston 积分（AS积分）、质量积分（MS积分）和容积积分（VS积分）。3种积分方法各有优劣，其对ESRD患者MACE的预测价值比较鲜有报道，本文旨在评价CAC的3种积分方法对ESRD患者MACE的预测价值。

资料与方法

1、一般资料

选取2018 年5 月至2020 年10 月在中山大学附属东华医院确诊为ESRD 患者共228 例。纳入标准：（1）年龄范围为18～80 岁；（2）以慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）公式估算所得肾小球滤过率＜15 ml/min；（3）原发病不限，是否替代治疗不限；（4）能够规律随访2 年及以上。排除标准：（1）因恶病质、恶性肿瘤及其他严重疾病，预期寿命有限；（2）确诊ESRD 前即存在CAC 患者。患者及家属知情同意，并签署知情同意书；本研究经中山大学附属东华医院医学伦理委员会批准。

2、病史采集及实验室指标

病史采集包括：原发病、既往病史、心血管病史、家族史、吸烟史、饮酒史。实验室指标包括：生化指标、肾功能指标、血脂指标、血液常规分析。

3、CAC积分

使用飞利浦 Brilliance iCT 128 排螺旋 CT 扫描，CT 测量前应嘱患者去除金属饰物，同时保持心率＜70 次/min，心率较高者应口服β 受体阻滞剂类药物降低心率，同时患者应能保持屏息状态8 s以上，对于达不到要求的患者训练达到要求后检查。扫描采用前瞻性心电门控制技术，并使用非螺旋横轴位扫描模式，扫描剂量参数为120 kV、121 mAs，准直器128 mm×0.625 mm，旋转时间0.5 s，层厚为5 mm，层间隔5 mm，重建间隔5 mm，扫描位置由气管隆突下至心尖部，一次屏住呼吸完成相关扫描，时间约为2.8 s左右，矩阵大小为512×512，视野范围在32 cm。得出评估CAC 的3 种钙化积分，即AS积分、MS积分及VS积分。

4、随访及主要研究终点

所有患者至少每3 个月随访1 次，平均随访时间为24 个月，主要研究终点为MACE，MACE 的诊断：经临床或实验室指标或影像学证据确诊为心血管死亡、需住院治疗的心肌梗死、心力衰竭、卒中。

5、统计学分析

采用SPSS 19.0 统计软件对收集的临床数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用单因素logistic 回归分析探究ESRD 患者发生MACE的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、两组患者基本资料

CAC 组 164 例，男 108 例，女 56 例，年龄 61.00（50.00，71.00）岁，原发病为慢性肾小球肾炎68 例，糖尿病肾病47 例，高血压良性肾小动脉硬化21 例，尿酸性肾病1 例，梗阻性肾病2 例，狼疮性肾炎2 例，多囊肾1 例，原因不明22 例 。 non-CAC 组 64 例 ，男 43 例 ，女 21 例 ，年 龄38.00（31.00，45.00）岁，原发病为慢性肾小球肾炎52 例，糖尿病肾病4 例，高血压肾小动脉硬化1 例，尿酸性肾病2 例，狼疮性肾炎1例，原因不明4例。CAC 组患者碱性磷酸酶水平较non-CAC组高，血浆白蛋白、前白蛋白、甲状旁腺素、血肌酐、血尿酸、血常规淋巴细胞总数较non-CAC 组低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。CAC 组发生MACE 的比例较non-CAC组明显升高［60.98%（100/164）比21.87%（14/64）］，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表1。

表1 CAC组和non-CAC组终末期肾脏病患者临床资料比较

2、CAC组患者中钙化积分与MACE

CAC 组患者发生MACE 的比例较non-CAC 组患者明显升高。3 种钙化积分AS 积分、MS 积分和VS 积分能很好评估CAC 程度，为探究CAC 程度与MACE 发生的关系。将CAC 组病例细分为MACE 组和non-MACE 组2 个亚组，MACE 亚组3 种钙化积分均明显大于non-MACE 亚组（AS积分：4 267.0 比 725.3，P＜0.001；MS 积分：3.2 比 2.7，P＜0.001；VS积分：4 732.0比881.9，P＜0.001）。

3、ESRD患者MACE发生的危险因素分析

单因素logistic 回归分析结果显示，AS 积分（OR=1.001，95%CI：1.000～1.001，P＜0.001）、MS 积 分（OR=1.932，95%CI：1.568～2.382，P＜0.001）、VS 积 分（OR=1.001，95%CI：1.000～1.001，P＜0.001）、年龄（OR=1.058，95%CI：1.038～1.079，P＜0.001）均为 ESRD 患者 MACE 发生的危险因素，而血白蛋白（OR=0.899，95%CI：0.851～0.950，P＜0.001）、血前白蛋白（OR=0.931，95%CI：0.902～0.962，P＜0.001）、血肌酐（OR=0.999，95%CI：0.998～1.000，P=0.004）则为ESRD 患者MACE 发生的保护因素。而对影响因素进一步进行多因素logistic 回归分析显示，只有MS 积分（OR=1.463，95%CI：1.032～2.076，P=0.033）和血白蛋白（OR=0.928，95%CI：0.863～0.999，P=0.046）为 ESRD 患者发生MACE的独立危险因素。见表2。

表2 228例终末期肾脏病患者发生MACE危险因素的logistic回归分析

讨 论

ESRD 被证实是MACE 发生的独立危险因素，而MACE则是ESRD患者死亡的主要原因之一［1，4-5］。CAC在CVD，特别是在MACE 发生发展过程中扮演极为重要的角色，被证明是ESRD 透析患者和非透析患者MACE 和心血管死亡的独立危险因素及独立预测因子［1，6］。确诊ESRD 后早期发现及评估CAC 及其程度，对于防治MACE 具有很好的临床价值。目前CT 重建技术的CAC 积分已能对CAC 进行较为准确的评估［7］，目前常用的积分方法有 AS 积分、VS 积分和 MS积分。CAC 积分在临床研究和实践中得到越来越多的重视，如张昕和郝晓光［8］发现评估CAC 的AS积分是CKD 患者发生CVD 的独立危险因素。在一项对ESRD 透析患者的研究中，发现AS 积分的升高伴随着ESRD 透析患者心血管功能的下降和病死率增加［6］。既往的研究，几乎均集中于传统的 AS 积分，对 MS 积分和 VS 积分在 ESRD 患者 MACE 中的作用研究甚少。

AS 积分法［9］最早于 1990 年推出，作为传统冠状动脉积分，为CAC 提供较为客观的量化分析方法，但对CT 扫描参数有具体要求，灵活性较差，且对噪音较为敏感，准确性及重复性较差。为改善AS 积分法重复性差的缺陷，Callister等［10］提出了VS 积分法，其所计算的是钙化体积，而不能反映钙化灶的密度变化，适合高危人群随访及冠心病患者治疗后复查，主要缺点为受部分容积效应影响，对钙化程度高估或低估。随后，Hong 等［11］提出了 MS 积分法，其计算的是钙化灶体积的质量，在对CAC进行量化时，采用薄层扫描消除部分容积效应对平均CT 值的影响，从而尽量避免钙化分数高估或低估。研究及临床实践中，MS 积分法显示出相比起AS 积分法更好的准确性及重复性。3 种积分法各有优劣，均应用于临床CAC 程度的评估，但三者在ESRD 患者CAC评估作用上的比较鲜有报道，对ESRD患者MACE发生的预测效能亦不得而知，本文对此进行探讨。

本文 ESRD 患者分 CAC 组和 non-CAC 组，CAC 组发生MACE 的比例（60.98%）显著高于 non-CAC 组（21.87%）。CKD患者为CAC高发人群，Bundy等［12］发现在CKD早期，即可观察到CAC 现象，此研究纳入780 例CKD 2～4 期患者，随访3 年后发现20%之前无CAC 的患者发现了CAC 证据，而19%之前合并CAC 的患者，CAC 的程度较前明显加重。国内的王诚明等［13］也有类似发现，随着CKD 患者肾小球滤过率降低，CAC 的发生率呈升高趋势，钙化程度也逐渐严重，特别是进展到ESRD 时，ESRD 患者并发CKD 矿物质和骨异常，导致钙磷代谢紊乱，继发性甲状旁腺功能亢进症，通过肾脏-骨质-血管轴，引起钙盐释放并沉积至血管壁，最终可引起血管壁钙化，导致血流动力学改变及血管脆性增加，最终增加MACE发生的危险。

细分CAC 组病例为MACE 亚组和non-MACE 亚组，MACE 的发生还与钙化程度密切相关，AS 积分、MS 积分和VS积分的平均值在MACE亚组中均明显高于non-MACE亚组，发生MACE 的ESRD 患者，其CAC 程度远高于未发生MACE的ESRD患者，提示在评估ESRD患者心血管风险时，需同时考虑CAC的比例及钙化程度。

3 种钙化积分对ESRD 患者MACE 的评估价值需要进一步比较。ESRD 患者MACE 发生的单因素logistic 回归分析发现，AS 积分、VS 积分和 MS 积分均为 ESRD 患者发生MACE 的危险因素，进一步行多因素logistic 回归分析提示，只有MS积分为其独立危险因素。MS积分对CAC进行量化分析时，使用标准模型对测量得到的CT 值进行校准，减小系统的测量误差，使MS积分对CAC的评估上具有较好的准确性及重复性。除MACE 发生的经典独立危险因素如年龄、血脂、血压等外，MS积分可作为新的独立危险因素。

我们前期研究已探究ESRD 维持性腹膜透析患者MACE 发生的血清学标志物［14］，也有相关探究非ESRD 患者MACE 血清学标志物的研究［15-16］。但目前仍未有 ESRD 患者MACE 非血清学标志物的相关研究，MS 积分和AS 积分不仅可用于评估CAC 的发生及程度，或可作为影像学标志物用于早期预测MACE的发生。

总之，本研究显示CT 重建技术对CAC 的积分中，MS 积分是ESRD患者MACE发生的独立危险因素，有望应用于临床对ESRD 患者MACE 的发生进行早期评估。但本研究为单中心研究，对3 种积分法中积分不高的患者，其CAC 情况难于核实。且MACE 的类型多样，如心血管死亡、需住院治疗的心肌梗死、心力衰竭、卒中，考虑纳入的研究例数不足，未进行MACE 亚组分析。后续在增加研究例数的基础上，关注AS 积分法、MS 积分法和VS 积分法在具体心血管事件中的危险因素研究及预测效能分析，使其更好应用于临床。