楚立园 姜苗 董青 黄杏 王佩佩 李爽 于航

药物相关性颌骨坏死(medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ)作为双膦酸盐类药物的严重不良反应，其实质为颌骨骨质进展性的破坏和坏死，近年来发病率不断增高[1]，因其发病隐匿，临床易被忽视而产生严重后果。由于MRONJ发病机制尚不明确，西医治疗该病多采取对症治疗，包括给予抗生素、抗菌药局部冲洗、控制疼痛、手术清创或根除坏死骨、颌骨部分或扩大切除术等。本病可归属于中医“骨槽风”范畴，《医宗金鉴》骨槽风条下曰“此证一名牙叉发，一名穿腮发。起于耳前，连及腮颊……此证属在筋骨阴分，故初起肿硬难消，溃后疮口难合，多致不救”，可见其顽固难治，预后较差。在治疗上需重视辨别寒热虚实，古今医家多以清热解毒或散寒通滞、活血止痛、消肿溃坚为治则，若溃后脓泄不止、日久失治者，尤当重视托毒扶正。本文分享中医药治疗药物相关性颌骨坏死验案一则，现报告如下。

1 病案摘要

患者，女，64岁，山东籍。2019年1月8日主因“下颌骨处渗脓血液，红肿疼痛1年半余”就诊于北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科门诊。刻下症见：左下颌骨骨髓炎处大面积红肿，疼痛明显，溢脓血性分泌物、量多、口内腐臭味，伤口不愈合形成窦道，下唇麻木感，周身乏力，时有发热，纳差，眠差，轻度便秘，舌淡胖、舌苔微腻，脉沉弦细。专科检查见颌面部左右不对称，左侧颌面部窦道外口大小约5 mm×5 mm，与口腔内相通，经口可探及骨面，下颌关节活动度及开口稍受限，颈部淋巴结肿大。

患者诉2012年8月于山东大学齐鲁医院确诊为(左乳)浸润性导管癌，2013年1月发现乳腺癌骨转移，转移部位为胸、腰椎，静脉滴注唑来膦酸注射液抗骨转移，用量为4 mg/次，每28天一次，持续治疗4年余，期间配合口服内分泌治疗药物。2017年4月末拔牙后出现创口久不愈合，局部溢脓不止，于当地医院行颌面部X线检查，见牙缺失，牙槽骨及左下颌骨质破环，伴死骨形成及软组织肿胀(图1A)。结合其临床症状，既往病史及用药史，确诊为药物相关性颌骨坏死。随即停用唑来膦酸，行颌骨病灶搔刮及清创手术，并予抗感染、漱口液杀菌等治疗。术后症状仅缓解1月余便复发，症见左下颌面部红肿疼痛，溃液不止，患者辗转于当地行中西医结合治疗1年半余，病情逐渐加重。2018年12月复查颌面部X线，与前片对比见牙槽及下颌骨骨质进一步侵蚀破坏，范围较前明显扩大(图1B)，遂就诊于我科。

现代医学诊断：1.乳腺癌骨转移 2.药物相关性颌骨坏死；中医诊断：1.乳岩 2.骨槽风；证型：气虚血瘀，热毒壅聚。治以托里透脓、清热解毒、活血止痛，处方以仙方活命饮为主加减，具体药物：生黄芪60 g、金银花60 g、浙贝母10 g、当归15 g、天花粉12 g、白芷10 g、陈皮6 g、防风10 g、制乳香6 g、制没药6 g、皂角刺6 g、赤芍30 g、生薏苡仁30 g、清半夏8 g、桔梗10 g。7剂，水煎服，每日1剂，早晚分服。配合梅花点舌丸(山西双人药业)3丸，每日1次含服、云南白药胶囊适量，打开后取内容药粉局部外用。

2019年1月22日二诊：服药后下颌骨窦道口排脓增多、恶臭，仍觉局部疼痛，精神好转，时有乏力，纳可，大便较前改善，眠欠安，舌淡胖、苔白，脉沉。调整处方：原方去桔梗、生薏苡仁、清半夏、生黄芪加量至100 g增强益气托毒之效；加白花蛇舌草30 g清热解毒散结、加法半夏6 g燥湿而不伤脾胃；加延胡索15 g、土鳖虫1 g，行气活血、软坚散结、加生甘草10 g调和诸药，7剂，煎服法同上。

2019年2月19日三诊：下颌骨处红肿热痛症状较前减轻，分泌物进一步排出，偶有发麻发痒，大便不成形，小便调，舌淡红、苔薄白，脉沉。调整处方：原方去法半夏、延胡索、陈皮，重用生黄芪150 g托毒生肌、去腐生新，加玄参10 g清热凉血滋阴，加川芎15 g活血止痛。14剂，煎服法同上。

后守方辨证加减，该患者在门诊规律服药调理5个月后，局部症状消失，复查颌面部X线片见死骨与周围软组织松离，边缘骨组织修复再生(图1C)。2019年7月初患者左下颌坏死骨脱落，大小约3×1×1 cm3，呈黄白色(图1D)，窦道愈合，已无脓水流出。后患者间断有牙床少量泛脓，继以益气养血、托毒排脓、活血止痛之法调理之，重在顾护脾胃，间以仙方活命饮方为主加减化裁，继服汤药半年后，已无口腔内溢脓、溢液，随诊至今未复发，溃破外口已收，唯局部留一凹陷疤痕(图1E)。

2 分析与讨论

2.1 现代医学对本病的认识

双膦酸盐相关性颌骨坏死2003年在美国口腔颌面外科杂志上被首次报道[2]。双膦酸盐类药物(bisphosphonates，BPs)作为骨吸收抑制剂，被广泛应用于乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌等恶性肿瘤骨转移及骨质疏松症的治疗。其中唑来膦酸作为第三代BPs，可以通过甲羟戊酸途径诱导破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞的骨吸收活性，是指南中乳腺癌骨转移的1A类推荐用药。晚期乳腺癌患者中骨转移发生率可高达65%～75%[3]，伴随的骨相关事件如骨痛、高钙血症、病理性骨折、椎体压缩或变形、脊髓压迫等，严重影响患者的生活质量并危及生命。

后来发现除了BPs，还有地舒单抗以及肿瘤治疗中的抗血管生成药物如贝伐珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼等也可以引起类似的颌骨坏死，2014年正式将该病更名为药物相关性颌骨坏死[4]，使用相关药物的恶性肿瘤患者MRONJ发病率高达15%[5]。MRONJ被定义为难以治愈的骨暴露，关于其发病机制主要有骨重建抑制、血管生成抑制、口腔微生物感染、免疫抑制、细胞毒性等几种主流假说[6-9]，抑制破骨细胞活性、干扰骨吸收、局部缺血缺氧及微循环衰竭在其中起到了重要作用。据调查，MRONJ发病的平均年龄为(66.5±4.7)岁，病变部位多位于下颌骨(约65.1%)、其次是上颌骨(约28.5%)或累及双颌(约6.4%)，侵入性牙科操作如拔牙(约占61.7%)是最重要的诱发因素[10]。此外，MRONJ的发生与药物剂量、持续使用时间呈正相关，恶性肿瘤患者静脉注射唑来膦酸而导致的颌骨坏死占主要部分[11]。

注：A 术前口腔全景片(见溶骨性骨质破坏，团块状死骨形成)；B 2018-12复查颌面部X线(见左下颌骨大面积侵蚀破坏，累及范围较前增大)；C 2019-06治疗后复查颌面部X线(坏死骨脱落前，骨密度较前增高，骨质破坏未进一步扩展累及其他部位。蓝箭头：见死骨渐渐松离脱出，红箭头：边缘骨组织修复再生)；D 脱落的左下颌坏死骨；E 治疗后左侧颌面部照片(软组织愈合良好，唯局部留一凹陷疤痕)图1 MRONJ患者治疗前后影像对比

2.2 中医古籍中对本病的认识

药物相关性颌骨坏死为典型的现代药物相关不良反应，在中医典籍中自然无从记载，但根据其临床表现，似乎可以与“骨槽风”“牙槽风”“穿腮发”等疾病相对应。《外科全生集》曰“骨槽风生于牙关开合处，名颊车穴”，是牙槽骨腐坏之证，局部多有明显的红肿疼痛、溃口流脓，病程较长，日久难愈，可见脓中带有腐骨。临床上以下颌骨为好发部位，下颌骨骨质坚硬致密，气血周流不如上颌骨之通利，因此易壅塞凝滞为病。本病属外科顽疾之一，罹患后或长治不愈，或愈后易致面部残损。

该例患者病因明确为药物所致，但古籍中的发病机理同样可资借鉴。骨槽风的治病之因大致可分为以下两种[12]，其一多由七情郁结，肝脾受伤所致，如陈实功云“郁怒伤肝，致筋骨紧急；思虑伤脾，致肌肉腐烂；膏粱浓味，致脓多臭秽”；或风寒侵入，筋骨邪毒交生，此为原发病因。其二为牙齿龋蚀、牙龈痈肿等感染扩大所致，风火邪毒循经上灼，痛引筋骨，结聚在牙槽骨中，腐坏成脓，穿腮而出，此为感染传变的病因。

在治疗上根据病情的急缓、病程的长短、邪正的偏胜，首先分辨寒热虚实，若发病缓慢、初起觉腮颊筋骨之间隐隐作痛或不疼、继而肿硬如馒、皮色不变、牙关拘紧、经久不溃、无明显全身症状、精神倦怠、纳差、溃后病程缠绵、舌淡苔白、脉迟缓者，属寒属虚,治宜温补气血、活血化瘀、消肿散结。若来势迅速、初起即见下颌骨处红肿焮疼、疼痛剧烈、穿溃流脓、不堪咀嚼、全身憎寒壮热、头痛、寝卧难眠、口臭、便秘、舌红苔黄腻、脉洪数，多属热属实,治宜清热解毒、活血止痛、排脓生肌[13-14]。

2.3 本案中医辨治思路

本病例为乳腺癌骨转移的患者长期应用唑来膦酸所致的一种特殊骨槽风。患者为中老年女性，既往恶性肿瘤病史5年，慢性病程，多程抗癌治疗后耗伤气血，正气亏虚，平素多忧愁思虑悲伤，食少眠差，脾虚无力运化，常感乏力倦怠。患者自2013年发现骨转移后开始静脉滴注唑来膦酸治疗，累积剂量达208 mg。唑来膦酸代谢缓慢，半衰期长，具有高度骨亲和性，优先与转化率高的骨骼结合，而颌骨骨改建较其他骨质更为活跃，成骨和破骨代谢率高，故药物多沉积在颌骨处[15]，日久致局部骨骼受损。

颌骨受损折断，瘀血不行，气血运行不畅，筋骨失养，侵蚀范围逐渐增大。患者平素对牙齿保护不周，拔牙后处理不当，风火邪毒乘龋齿牙痈之势乘机侵入，循少阳阳明之经上灼，致瘀热毒搏结，气滞血瘀，聚而成形，故见局部红肿热痛；积热于中，蓄毒不流，致肌败骨腐、内溃酿脓，脓溃后穿透骨板，外达皮肤，形成瘘管；患者癌毒未清，正气虚弱，人体正常的排异反应无力推动腐骨排出，致使闭门留寇、长期为患，病灶久不愈合。窦道口流脓渗液，点滴不尽，脓液皆为气血化生，久病耗伤阴血，气随脓液外脱，则气血阴阳俱虚，皆由正气无力托毒外出，败骨内留所致。基于中医理论，治以托毒扶正促进死骨排出，清热解毒直折其势，活血通经消其肿痛，佐祛风、化痰、散结之品，令血气融和，肿消肉活，待败骨排出后则窦道终得愈合。

2.4 病证结合，方用仙方活命饮

仙方活命饮出自《校注妇人良方》，乃疡门开手攻毒第一方[16]。在原方的基础上加生黄芪一味为君药，用量60～150 g，《神农本草经》言黄芪“味甘，微温，主痈疽久败疮，排脓止痛”，能入脾解肌肉，退阴火，疏卫气之热。黄芪以其补益之力生肌溃脓，促进死骨排出，是必用之药。现代药理学认为黄芪能抗炎、扩血管、调节免疫功能，亦与本病缺血缺氧、微循环障碍和炎症扩散的病理特性相符[17-18]。金银花，为疮科圣药，擅清热解毒疗疮。当归、赤芍、乳香、没药为行血之药，活血化瘀、消肿止痛，张锡纯谓乳香、没药“凡心胃、胁腹、肢体、关节诸痛皆能治之”，且不耗伤气血。然血无气不行，加入陈皮、桔梗辛香理气、疏其郁滞，生苡仁健脾利湿，清热排脓，加快上皮和肉芽组织良好生长。加风药逐邪，防风遍行周身，为治风之仙药，白芷擅治牙龈面颊肿痛，根据“风药壮气”理论，二药配伍可以鼓舞气血，使正气旺盛，随风药之鼓荡，以托邪外出。清半夏燥湿化痰，浙贝母、天花粉清热化痰散结，促进顽痰脓液排出。皂角刺，别名悬刀，以代刀切，有消肿托毒、排脓之功，可做开导之先锋也。一诊时配合梅花点舌丸含服加强清热解毒、消肿止痛之力，但其药性寒凉，不宜久服。同时予云南白药胶囊局部外敷化瘀止血、活血止痛。

《疡证心得集》曰“夫骨槽风之证，固有传变而成者矣，亦有非传变而成者”，若邪毒壅盛，化热化火，腐蚀肌骨，治宜清热解毒、消肿溃坚、活血止痛，方选仙方活命饮加减。正如《类证治裁》曰“骨槽风名穿腮毒，生耳下及项，由小核渐大如胡桃，齿龈肿痛，牙关紧急，用鹅翎探吐风痰，内服黄连解毒汤、仙方活命饮”，黄连解毒汤同理意在泻火解毒；若初起热不盛者，可选清阳散火汤祛风散火治之。若阳气不足，寒凝痰滞，或过服寒凉而凝结者，证在筋骨阴分，肿块坚硬难消，治宜温阳补血、散寒通滞，方选骨槽风汤(出自《春脚集》)加减，即阳和汤原方的药物组成。病久而深者，其病多虚，《医宗金鉴》言“有硬肿日久失治，不能尽消者，脓势将成，宜用中和汤托之”，方选中和汤益气补血、补虚托毒。

综上，本文通过举例分析中医药治愈药物相关性颌骨坏死验案，力求为治疗该病提供临床思路。随着抗骨吸收及抗血管生成药物使用的增多，未来该病的发病趋势可能进一步增加，而中医药在这方面将大有作为。中医药的治疗旨在培其正气，败其邪毒，使正气足则鼓邪外出，促进坏死骨排出及骨质修复，改善局部红肿疼痛、脓溃不敛等症状，让使用BPs等药物的患者在获得治疗增益的前提下预防或减少药物毒副反应。此外，在使用该类药物前应进行常规的口腔检查，用药期间应进行每6或12个月定期的口腔随访，用药超过3年的患者，在牙槽手术前应停用该类药物至少3个月[1,19]，同时应重视临床宣教，在药物治疗过程中应尽量避免有创的口腔治疗操作，有助于预防骨坏死的发生。