刘晓琳 高天舒

自身免疫性甲状腺炎(Autoimmune thyroiditis，AIT)作为临床常见的器官特异性自身免疫疾病，是流产、体外受精失败、产后甲状腺炎及影响妊娠妇女后代智力发育等的重要危险因素，已经成为严重的公共卫生问题。中医治疗AIT具有显著优势，但是由于临床缺乏标准化、客观化的辨证标准，严重制约了其中医药防治进展。本研究根据国际量表研制的程序和方法，在病证结合理论思想指导下，制订并验证AIT中医证素诊断量表，以期建立统一、客观的AIT的诊断标准，为临床提供科学、规范的诊断依据。

1 材料与方法

1.1 数据库的资料来源

选取2018年1月～2020年12月就诊于辽宁省五家三级甲等医院(辽宁中医药大学附属医院、中国人民解放军北部战区总医院、辽宁省人民医院、辽宁中医药大学附属第二医院、武警辽宁省总队医院)内分泌科的AIT患者242例。

1.2 AIT的诊断标准

AIT诊断标准参照2008年中华医学会内分泌学会《中国甲状腺疾病诊治指南》[1]诊断标准。

中医证素诊断标准参照1997年《中华人民共和国国家标准——中医临床诊疗术语证候部分》[2]、2002年《中药新药临床研究指导原则》[3]、2008年朱文锋《证素辨证学》[4]中部分相关诊断标准，结合AIT自身的病证特点拟定。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：符合AIT诊断标准及中医证素诊断标准，血清中促甲状腺激素(Thyroid Stimulating Hormone, TSH)浓度和甲状腺激素浓度均处于正常值范围。

排除标准：甲状腺功能异常者；131I治疗术后者；妊娠、哺乳期妇女；心、肝、肾功能严重损害者；恶性肿瘤及血液病患者；有精神疾患，不能很好合作者；近6个月内使用胺碘酮、碘造影剂、激素类药物或其他可能影响甲状腺功能药物者。

1.4 数据录入与核对

所有患者的信息采集工作均由经过标准操作规程(Standard Operating Procedure, SOP)培训的临床医生完成；数据录入人员需严格按照临床调查人员的填写项目进行采用双人双机独立录入，并进行交叉校对。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0对数据进行统计分析，主要统计方法包括相关分析、回归分析、因子分析、ROC曲线、克朗巴赫系数α(Cronbach’s α)等，检验水准取双侧α=0.05。

2 量表的研制流程与实施

2.1 条目池的形成

在前期编制的病例报告表(Case Report Form, CRF)基础上，依据中医辨证理论，结合文献研究，提出AIT的气虚、阴虚、阳虚、脾虚、肝郁、肾虚、痰浊、血瘀8个证素的主症、兼症、舌象、脉象等证素特征，建立各证素四诊信息条目池。

2.2 条目的筛选

2.2.1 相关系数法 运用Pearson相关分析计算每个四诊信息条目与其所属证素的相关系数，保留具有统计学意义的条目。

2.2.2 逐步回归法 以四诊信息条目为自变量，是否确诊为该证素为因变量进行逐步回归分析，保留进入方程的条目。

2.2.3 因子分析法 经KMO检验及球形检验，对适用因子分析的数据，保留第一公因子中载荷>0.4的条目为该证素因子分析确定条目。

2.2.4 筛选结果 依据三种统计学方法汇总的筛选结果，保留两种方法或以上选定的条目为最终量表条目(见表1)。

表1 AIT证素四诊信息条目筛选结果

2.3 条目的赋权

采用Logistic回归分析Enter方法，就筛选后的四诊信息条目对各证素的贡献值进行赋权，得到各证素诊断方程：Y气虚=4×神疲乏力+2×气短+3×少气懒言+3×自汗+1×多汗+4×心悸+3×脉细，受试者工作特征曲线(Receiver Operator Characteristic, ROC曲线) 下面积0.985(P<0.01)；Y阴虚=13×五心烦热+2×失眠+1×多梦+1×口渴喜饮+2×口干，ROC曲线下面积0.909(P<0.01)；Y阳虚=3×畏寒肢冷+1×神疲乏力+7×面色无华+4×小便清长+4×舌淡，ROC曲线下面积0.896(P<0.01)；Y脾虚=4×食少纳呆+4×腹胀+1×少气懒言+1×胖大舌，ROC曲线下面积0.982(P<0.01)；Y肝郁=3×急躁易怒+4×善太息+3×忧思抑郁+3×口苦+1×胸胁胀满+2×舌红+3×脉弦，ROC曲线下面积0.978(P<0.01)；Y肾虚=1×腰膝酸软+4×下肢浮肿+4×夜尿频多+3×五更泻+3×月经量少+2×舌淡+3×脉弱，ROC曲线下面积0.939(P<0.01)；Y痰浊=4×口中黏腻+6×咽部不适+3×多寐+3×健忘+4×腹胀，ROC曲线下面积0.942(P<0.01)；Y血瘀=3×肌肤甲错+1×月经紫暗+5×脉涩，ROC曲线下面积0.904(P<0.01)。

2.4 诊断阈值的确定

通过ROC曲线，根据约登指数最大原则，确定AIT各证素诊断阈值，同时获得此时诊断的灵敏度和特异度(见表2)。

表2 各证素诊断阈值及灵敏度、特异度

2.5 量表性能的初步验证

根据入选患者CRF编号，应用随机数字表随机选择100例患者，对量表的性能进行初步验证，考察量表的信度及效度。

2.5.1 信度考评 从量表的内部一致性信度和分半信度两个方面考察。统计分析结果显示，量表的分半信度为0.674，Cronbach’s α为0.639。

2.5.2 效度考评 (1)内容效度。AIT中医证素诊断量表参照国际研制标准，在CRF基础上，结合查阅文献及专家咨询，在资料收集、条目筛选、确定诊断阈值等方面均具有全面性、严密性、科学性，内容效度良好。(2)结构效度。因子分析：主成分因子分析共提取3个特征根大于1的公因子，累积贡献度达56.545%(见表3)。

表3 AIT中医证素量表特征根和累积贡献度结果

经方差最大旋转后，量表第一公因子主要包括气虚证、阴虚证、肝郁证、肾虚证；第二公因子主要包括脾虚证和痰浊证；第三公因子主要包括阳虚证和血瘀证，3个公因子涵盖了量表内所有8个证素，基本达到了假设的理想架构(见表4)。

表4 旋转后的3个公因子载荷结果

维度相关性：相关分析结果显示，量表中各维度得分与总分之间存在较好的相关性(见表5)。

表5 各证素总分与量表总分相关分析结果

3 讨论

3.1 量表是AIT中医证候诊断标准化的有力武器

量表通过将抽象的概念转化为变量并对其进行量化以完成对概念的精确测量，从而判断研究对象所表现的状态与程度差异，具有客观、量化的特征。其作为临床常用的“软标准”诊断工具，受到国内外医学界的一致认可。近年来发表的中医证候量表文献数量呈逐年递增趋势[5]。本研究在国内外首次针对AIT研制中医证素诊断量表，方法直观，描述性强，既提高了AIT中医辨证的准确性，又丰富了临床诊断的思路与方法，推动了中医证候规范化研究进展。

3.2 量表研制过程应严谨规范

3.2.1 条目池的建立 现阶段常用的建立方法包括文献分析法、临床调查法和专家咨询法，可以单一或结合使用。本研究综合上述研究方法，在前期编制的AIT-CRF基础上，查阅有关文献并咨询相关专家，依据中医辨证理论，提出AIT的气虚、阴虚、阳虚、脾虚、肝郁、肾虚、痰浊、瘀血8个证素的症状、体征、舌象、脉象，建立各证素四诊信息条目池，保证其具有代表性和全面性。

3.2.2 条目的量化分级 四诊条目的客观合理量化，是量表研制中最具主观性的问题，同时是研制中的难点。目前, 大多数研究选择的方式为对舌脉采用二值化处理[6]，其他四诊条目采用证候积分值[3]或Likert五点等级评定法处理[7]，操作简单而易于临床研究的设计与实施。此外，症状的表现形式不同, 其分级的难易程度也不同，因此在证候评定量表的制定过程中，合理的量化至关重要。本研究采用当前通行的症状积分法，根据症状出现的频率、持续时间、程度、性质等，对AIT临床症状和体征按照无、轻、中、重四级，分别赋予0、1、2、3分，舌脉象按照无、有分别赋予0、1分，灵活性强，便于实际操作。

3.2.3 条目的筛选 条目筛选即对所建立的条目池中各条目进行优化选择，是量表研制的重中之重。量表是否切实可用取决于其临床应用考评结果，但做好条目筛选是必要前提。主观的筛选方法以Delphi法最为常用，通过专家积极系数、权威系数、协调系数和意见积中程度等进行筛选。近年来研究更倾向于运用多种统计学方法对临床调查结果进行分析筛选，常用方法包括聚类分析、离散趋势、相关系数、因子分析等。本研究采用相关分析、逐步回归和因子分析相结合的方法对量表条目进行客观筛选，三种方法各有侧重，优势互补，从独立性、敏感性、代表性和重要性多种角度进行筛选，使筛选结果更加合理可靠。

3.2.4 条目的权重 由于中医证候具有复杂性和关联性，在同一证候识别和判断中，不同的症状和体征起到的作用不同；同一症状和体征在不同证候中起到的作用也不同。因此在制订量表时要根据各条目的重要性分别进行赋值，即规定条目的权重。在量表的制订过程中确定权重系数、量化各条目的重要程度，可以使量表更加客观。目前常用的条目赋权方法包括主观赋权法、客观赋权法和主客观联合赋权法。本研究采用客观赋权法，应用回归分析法对量表条目进行权重分析，并根据各条目所占权重分别进行赋值，具有较好的客观性和确定性。

3.2.5 诊断阈值的确定 量表作为临床诊断工具，正确确定其诊断阈值才能真正为临床服务。现阶段最常用的方法为应用ROC曲线确定诊断阈值。本研究结果显示，除阳虚证ROC曲线下面积为0.896，其他各证素均大于0.9，提示各证素模型诊断价值较好，根据约登指数确定各证素诊断阈值后，除血瘀证特异度为63.2%，其他各证素灵敏度和特异度均大于75%，提示量表的灵敏度较高，误诊率较低，具有较高的临床应用价值。

3.3 诊断量表的性能考评

对量表的考评应着眼于信度与效度两个基本特征，以评价量表的可靠性和真实性。

信度，即量表的可靠度或精确度，反映在相同条件下重复测量结果的相似程度。只有具有良好的信度，量表的数据才是合理可靠的。本研究从分半信度和内部一致性信度分别对量表进行考察，结果显示，分半信度和Cronbach’s α均>0.6，提示量表具有较好的信度。

效度主要评价量表的有效性和准确性，反映实际测量结果和假设之间相符程度。本量表从内容效度、结构效度两方面进行考察：本量表每个证素中的四诊条目可以较好的翻译AIT的特征，具有较好的内容效度；统计学分析结果显示，提取的3个特征根大于1的公因子累积贡献度达56.545%，经方差最大旋转后，3个公因子涵盖了量表内所有8个证素，且各证素得分与总分之间存在较好的相关性，基本达到了假设的理想架构。

3.4 不足与展望

AIT证素量表的重要功能是使临床辨证更为标准化、科学化。量表的建立及完善非一时之功，需要长期不懈的努力，本研究虽然建立了AIT证素量表, 但是仍存在一定的问题有待解决：(1)如何对AIT患者舌脉进行客观评价，并融入证素量表，以发挥中医四诊合参的巨大优势；(2)如何进一步完善AIT证素量表，提高量表的灵敏度、特异度；(3)如何与甲功、甲状腺彩超等临床指标相结合，以推广量表在基层医疗机构和综合性医院的应用；(4)本研究选取病例受时间和地域限制，有待于进一步多地区、大样本研究。在今后的研究中希望能够吸纳现代研究成果，加强对量表性能的考评, 提高中医证候评定量表的质量, 研制出体现中医特色、国际公认、经过严格验证的AIT中医证素评定量表体系, 应用于AIT中医证候的识别与疗效评价。