廖剑雄， 罗杰， 刘琳， 张谦△， 刘维佳△

IL-6及GATA-6甲基化抑制剂在动脉型肺动脉高压大鼠肺组织中的作用及意义*

廖剑雄1， 罗杰2， 刘琳3， 张谦1△， 刘维佳3△

（1贵州省人民医院急诊内科，贵州 贵阳 550002，2贵州大学医学院，贵州 贵阳 550003，3贵州省人民医院呼吸与危重症医学科，贵州 贵阳 550002）

通过野百合碱（MCT）诱导的大鼠动脉型肺动脉高压（PAH）模型研究给予白细胞介素6（IL-6）及GATA结合蛋白6（GATA-6）甲基化抑制剂后大鼠肺组织中IL-6、GATA-6及GATA-6甲基化的变化及意义。将40只成年雄性SD大鼠随机分成对照组（按60 mg/kg单次腹腔内注射2∶8的无水乙醇生理盐水混合液）、MCT组（1% MCT按60 mg/kg单次腹腔内注射）、MCT+二甲基亚砜（DMSO）组（等量1% MCT腹腔内注射后每周3次腹部皮下注射1 mg/kg DMSO）、MCT+IL-6抗体（anti-IL-6）组（等量1% MCT腹腔内注射后每天腹部皮下注射40 μg/kg anti-IL-6）和MCT+5-氮杂-2'-脱氧胞苷（5-Aza）组（等量1% MCT腹腔内注射后每周3次皮下注射1 mg/kg 5-Aza），每组8只。于造模后第21天做右心室压力监测，计算右心室肥厚指数，肺组织HE染色观察肺病理改变，免疫荧光及Western blot检测肺组织中IL-6和GATA-6的表达，甲基化特异性PCR（MSP）检测肺组织中GATA-6甲基化程度。与对照组比较，MCT组、MCT+anti-IL-6组和MCT+5-Aza组右心室平均压力显著升高（<0.05）；与MCT组比较，MCT+anti-IL-6组和MCT+5-Aza组右心室平均压力显著降低（<0.05）。与对照组比较，MCT组右心室肥厚指数显著增高（<0.05）；与MCT组比较，MCT+anti-IL-6组和MCT+5-Aza组右心室肥厚指数显著减低（<0.05）。IL-6免疫荧光及Western blot结果显示，与对照组比较，MCT组和MCT+5-Aza组IL-6表达显著增多（<0.05）；与MCT组比较，MCT+anti-IL-6组和MCT+5-Aza组IL-6表达显著减少（<0.05）。GATA-6免疫荧光及Western blot结果显示，与对照组比较，MCT组和MCT+5-Aza组GATA-6表达显著减少（<0.05）；与MCT组比较，MCT+anti-IL-6组和MCT+5-Aza组GATA-6表达显著增多（<0.05）。MSP结果显示，对照组肺组织中GATA-6未发生明显甲基化；MCT组及MCT+DMSO组GATA-6呈高度甲基化；MCT+anti-IL-6组及MCT+5-Aza组GATA-6呈低度甲基化。在PAH大鼠肺组织中给予anti-IL-6后IL-6的表达显著减少，给予5-Aza后GATA-6的表达显著增多，而GATA-6甲基化程度显著降低。IL-6的高表达可能是导致GATA-6低表达的原因，其机制可能是IL-6诱导了GATA-6的甲基化。

动脉型肺动脉高压；白细胞介素6；GATA结合蛋白6；5-氮杂-2'-脱氧胞苷

动脉型肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension， PAH）是一种进行性加重而不可治愈的慢性肺部疾病，因其导致患者的生活质量差、住院率及死亡率高而成为近年来研究的热点［1］。PAH的发病机制较为复杂，现有研究显示炎症反应及肺动脉平滑肌细胞（pulmonary artery smooth muscle cell， PASMC）异常增殖为主要发病机制［2-3］。之前我们在PAH动物模型的研究已经证实白细胞介素6（interleukin-6， IL-6）及GATA结……