万 明

他汀类药物的不良反应及其防治进展

万 明

（南丹县中医医院，广西 河池 547200）

目前，他汀类药物作为心血管疾病临床诊治工作中的一线用药，使用人数在逐步增加，其在肝脏、肾脏、骨骼肌等部位产生的不良反应，以及诱发糖尿病的风险也开始受到广泛关注。文章主要从现阶段临床对于他汀类药物具体使用情况为基础，进一步总结分析其不良反应及防治情况。

他汀类药物；不良反应；防治

引言

他汀类药物目前在临床中主要作为治疗外周动脉硬化性疾病、脑血管系统疾病以及冠心病等疾病的一线药物，其主要作用包括改善内皮功能、降低低密度脂蛋白水平、稳定动脉硬化斑块等[1]。不过虽然他汀类药物具有较高的耐受性以及安全性，但是随着该药物在临床中的广泛应用，其对患者机体产生的不良反应也开始引发关注，特别是对于肾脏、肝脏、骨骼肌产生的不良反应以及诱发患者产生糖尿病风险已被广泛重视[2]。本文将基于此对此类药物产生的不良反应以及相关防治方法展开综述，为今后在提升药物使用安全性，并实现对不良反应发生率的良好控制提供参考。

1　他汀类药物对于肝功能产生的影响

根据相关临床资料显示，患者在使用他汀类药物后，导致其转氨酶轻度上升的概率约为2%，常规剂量下造成转氨酶显著升高的概率约为1%，同时其指标升高时间往往在治疗开始后到治疗三个月之间，不过此种变化往往无关于病理学，该类药物在同其他药物联合应用并产生相互作用效果后，往往会被认为是导致机体转氨酶水平上升的重要因素[3]。一些研究报道显示，通常情况下此类肝酶升高情况多为孤立性、无症状性，且呈现出一过性升高的态势，七成左右的患者即便是他汀类药物使用剂量维持在原有状态，其肝酶指标依然可以逐步恢复到正常状态。二十世纪初，国外便已有研究机构针对他汀类药物说明书安全信息的修订展开了公开发布。将其中原有针对使用他汀类药物治疗患者需要对肝酶指标定期实施常规检测的内容进行删除，并推荐患者可以在用药前进行相关指标的监测，在以后用药期间，其肝酶指标仅需在临床需要时监测即可。

另有研究认为，患者在应用他汀类药物治疗后，其造成严重肝损害事件往往比较罕见，同时很难在个体患者中加以预测，所以通过采取常规肝酶指标监测的方式并不能够产生过多积极影响。还有研究学者在对冠心病患者展开临床分析时发现，中度肝功能异常的患者经他汀类药物治疗后均有显著的肝功能改变，而未经他汀类药物治疗的患者肝酶指标仍处于增长状态，针对这一研究结果可以发现，在对轻中度肝功能异常患者实施临床医治的过程中，选用他汀类药物不但能够对肝功能起到良好的改善作用，同时也会对心血管事件发病率产生有效的控制效果。这一研究结果也使临床医师进一步明确，在实际临床诊治工作中，不应当将患者肝酶指标轻度升高或中度升高成为拒绝采取他汀类药物治疗的依据。有研究显示，当患者在服用他汀类药物的同时，联用大环内酯类抗生素或钙通道阻滞剂后，往往会造成不良反应发生率的增加[4]。若在用药过程中，将他汀类药物使用剂量调整为中低剂量，则往往不会额外提升肝功能异常的发生风险，不过若用药剂量调整为大剂量，则会出现明显的肝肾功能损害问题。虽然他汀类药物在大部分情况下的使用是比较安全的，但是对于一些患有慢性肝病或其他疾病的患者而言，首先需要面对的便是安全性问题，其在应用他汀类药物治疗后，需要继续密切监测其机体相关指标的变化，同时建议此类患者应当在接受评估且确保无异常后，再开始应用[5]。

2　他汀类药物对肌肉产生的影响

患者应用他汀类药物后会对肌肉形成一定影响，主要临床症状表现以横纹肌溶解、肌痛、肌病、肌炎为主，其中最为严重的他汀类药物不良反应则为横纹肌溶解，一旦发生，则容易导致患者出现弥漫性血管内溶血、急性肾功能衰竭等，若病情进一步加重，甚至会导致患者失去生命[6]。有研究显示，患者在使用他汀类药物以后，每10万例患者中大约会出现5例肌无力/肌痛症状，同时其肌酸激酶上升幅度在正常范围上限的十倍以上，同时在每10万例患者中大约会出现1.6例横纹肌溶解症的患者。相对较为常见的不良反应症状包括肌痛、轻度肌肉损害、同时伴有或不伴有肌酸激酶升高的症状，通常情况下每100例患者中便会出现2例至7例。

导致他汀类药物产生不良反应的具体原因及其发病机制暂不明确，根据现阶段的研究显示，其可能大致包括以下几点内容：（1）当患者用药后，其会对机体中辅酶Q10的合成产生一定的抑制作用，进而造成线粒体呼吸功能出现异常，致使肌细胞能量合成受到影响[7]。（2）将患者机体中胆固醇合成量降低后，会造成机体细胞膜表面上的磷脂及胆固醇比例降低，对钠离子、氯离子以及钾离子通道产生不利影响，致使细胞复极化、极化产生变化。（3）患者使用他汀类药物以后，其导致游离脂肪酸的β氧化不断减少，进而使骨骼肌脂质出现沉积。（4）此类药物的使用，会导致患者细胞质中钙离子浓度不断增加，进而出现钙稳态的改变，最终造成细胞凋亡问题的出现[8]。（5）他汀类药物作用在机体中，会导致辅酶Q10以及胆固醇的生物合成受到抑制，进而造成抗氧化防御功能不断降低，使骨骼肌自由基负荷不断增加，造成肌病、骨骼肌氧化损伤等问题的出现。面对此类问题，为有效降低他汀类药物对患者造成的肌肉损害，最适合的防治方法便是将用药剂量适当调节，运用低剂量实现最佳疗效[9]。此外，若患者年过大，其在应用他汀类药物治疗时，相关肌肉损害的产生风险会进一步增加，所以面对这一情况，应当在患者用药治疗之前对其肌酸激酶含量进行检测，并在治疗过程中对该指标进行定期监测，一旦出现高度疑似肌肉损害或已经产生肌肉损害，则需立刻停止用药，并予以针对性的临床诊治手段[10]。

3　他汀类药物对新发糖尿病产生的影响

有研究显示，在对接受他汀类药物治疗的患者实施跟踪随访后发现，与造成糖尿病发生风险相比，此类药物对于保护心血管事件的发生、降低死亡风险所产生的效果明显更强，由此可以看出他汀类药物在临床中的应用具有一定的安全性[11]。另有回顾性研究报道发现，患者在使用他汀类药物治疗后，会导致新发糖尿病发生风险显著升高，同时该疾病的产生往往与药物的使用时间以及使用剂量密切相关。还有研究报道指出，此类药物的使用会显著升高糖尿病发病几率，且以基线血糖低的患者更为显著[12]。

目前，虽然他汀类药物能够促进新发糖尿病发生风险提升的这一观点已经得到很多研究证实，但是其产生的具体机制暂未明确，现有分析报道认为，导致其产生的机制主要包括以下几点：（1）患者在使用他汀类药物以后，会导致胰岛素信号传导出现异常，进而造成脂肪细胞分化量降低，使胰岛B细胞的分泌量减少。（2）PTEN基因的表达会受他汀类药物的影响而出现活性增强的情况，使胰岛素抵抗症状进一步增加，敏感性进一步降低，并使血糖控制受到影响，最终造成糖尿病发病率的不断提升[13]。（3）该药物能够对低密度脂蛋白受体在肝脏及周围组织的表达产生调节作用，当其增加后，会造成胰岛功能出现异常，同时还会使细胞胆固醇不断积聚，最终产生糖尿病。结合以上内容可以发现，他汀类药物的使用会导致新发糖尿病发生风险的进一步升高，特别是一些患者存在基础糖稳态异常的情况，其发病风险相对更高[14]。因而防治措施应当从以下内容出发：首先在未确认糖尿病患者接受他汀类药物治疗之前，应当对其危险因素做出科学评估，然后对患者不良生活方式加以重视及改进，还可改善非药物治疗方法等。

4　他汀类药物对肾功能产生的影响

通常来讲，此类药物对于患者肾功能产生的作用相对较为安全，不过目前他汀类药物对于尿蛋白以及肾功能的影响依然存在着一定的争议。有国外研究学者认为，在患者接受他汀类药物治疗以前，应当相对其肾功能做出科学评价，不过在治疗过程中无需因观察不良反应而出现常规则定尿蛋白及血清肌酐等工作[15]。有研究资料显示，对部分患者应用高剂量他汀类药物，另对部分患者应用低剂量他汀类药物治疗，在半年的治疗时间内进行随访研究，其结果显示，相较于低剂量组，高剂量组产生急性肾损伤的风险明显更高。另有研究显示，他汀类药物对于尿蛋白产生的影响并没有明显差别，同时相比较于安慰剂治疗，他汀类药物的使用能够减缓蛋白尿的进展以及肾小球滤过率的下降速度[16]。

5 他汀类药物对中枢神经产生的影响

5.1　认知功能障碍

随着他汀类药物在临床中的不断推行使用，其在神经系统方面出现的不良反应也开始逐渐增多，常见的症状表现多以失眠、感觉异常、震颤、眩晕、记忆功能障碍等[17]。但是截止到目前对于认知功能障碍方面并没有确切的临床试验证据。有研究显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，应用他汀类药物治疗的患者出现外周神经病的例数几乎无差异（前者8例，后者10例）。另有研究显示，在对3000例患者实施对比研究后，应用他汀类药物治疗的患者并未出现过多认知功能障碍的情况，因此对于此类患者，在开展临床诊治的过程中，如果发生了神经系统症状，则可先接受全面、系统的神经学评价，从而将肾功能不全、癌症、糖尿病、甲状腺功能下降以及酒精滥用等继发性原因进行排除，最终产生良好的防治作用[18]。

5.2　颅内出血

美国卒中学会以及美国心脏学会于2013年1月首次在急性缺血性卒中患者相关管理指南中推荐使用他汀类药物，并建议在缺血性脑卒中急性期使用，这一报道的出现也说明缺血性脑卒中患者在应用他汀类药物治疗后，不但能够产生有效的一级预防、二级预防，同时对于急性期患者的治疗同样能够产生诸多积极作用，从而成功将预防工作转变为治疗工作[19]。目前他汀类药物对于血清胆固醇的升高拥有良好的控制作用，且在临床中的应用较为广泛，有研究报道显示，高胆固血症患者在接受他汀类药物治疗后，其脑卒中风险能够有效降低。不过还有一些临床数据显示，此类患者在应用他汀类药物以后，会造成其出血性脑卒中的发病风险进一步增加。有研究学者指出，在应用静脉溶栓药物对缺血性脑卒中患者的实施临床诊治后，若使用他汀类药物治疗，其用药剂量将会与症状性颅内出血风险产生一定的关联，相比较未使用该药治疗的患者而言，大剂量或中等剂量用药的风险会明显提升，不过其治疗的整体优势要较风险更高[20]。虽然目前临床中有资料显示他汀类药物的使用会导致颅内出血风险增加，但是经整体分析后，其分析结果对于该理论并不支持，针对于此，国外相关学者展开了一项调查研究，结果显示高血脂症同脑出血风险较低的相关性并不会受到他汀类药物的使用而降低，若患者携带ApoE2/E4或者ApoE4/E4基因型，还容易在使用药物受造成脑叶出血风险的进一步提升，不过以上研究结果依然不过完善且存在研究局限，因此还需要做出进一步深入的研究与分析。

6　他汀类药物对白内障产生的影响

有研究报道显示，通过使用他汀类药物，会对白内障发生风险有效控制，其中有学者在欧洲心脏病学会年会上针对13项研究展开分析后，结果显示该药物可以对白内障产生一定的保护效果，尤其是年轻人在接受长期药物处方的状态下效果更为明显。不过也有研究报道提出了与之相反的论点，认为患者在应用他汀类药物降低胆固醇的同时，会提升其年龄相关性白内障风险。在此研究中，专门针对因白内障来院接受治疗的患者展开分析，在将高血压、性别吸烟等因素做好控制之外，糖尿病以及他汀类药物使用是造成年龄相关性白内障产生的主要危险因素，针对服用此类药物的患者展开分析后，结果显示约有半数以上同时存在2型糖尿病，仅有不到两成的患者没有出现任何一种类型的糖尿病。由此可见，年龄相关性白内障发病率以及增长速度同他汀类药物的使用以及是否患有糖尿病关系密切。

7　他汀类药物对肿瘤产生的影响

在2010年，关于他汀类药物是否会对肿瘤疾病发生风险产生影响的话题已经在相关大型荟萃分析中得出结论，认为其不会带来风险，这对他汀类药物具有一定安全性的观点也做出了进一步强化。除此以外，在对服用与未服用他汀类药物的老年患者中展开统计分析，其研究结果发现，所有肿瘤类疾病的发病率均无显著差异。还有一项研究专门针对人群为基础展开了对照研究，其结果显示，并没有科学证据支持其同膀胱癌发病风险呈正相关或负相关，对于这一观点的类似研究仍有很多，更有学者认为其存在潜在的保护作用，可以使子宫内膜癌、黑色素瘤等疾病的发生率进一步提升。该药甚至于还能够促进心脏移植后患者的存活率。不过也有学者在对前列腺癌根治术患者展开研究后发现，在对前列腺样本实施病理分析时，其而结果显示，与没有服用过他汀类药物治疗的患者相比，应用他汀类药物后，其复发率、病理分期等均显著更高。由此可见，目前关于这一观点的话题仍然需要通过大量临床实践研究以及总结分析做出评定。

8　结束语

综上所述，目前临床对于他汀类药物的使用较为广泛，其在实际应用中的安全性较高，但是对于肝功能、肾功能、肌病、新发糖尿病、认知功能障碍等方面依然存在不良反应发生情况，对患者治疗效果及生活质量带来影响，因此应当在实际临床用药开展过程中对不良反应的产生情况高度重视，明确其产生的特点，并采取更加具有针对性的防治措施，确保临床用药效果得以提升。

[1]袁成莹，侯原平，常晶，等. 他汀类药物在临床应用中的主要不良反应及防治策略[J]. 中华老年多器官疾病杂志，2018，17(12): 949-951.

[2]黄骞. 他汀类药物在临床应用中的主要不良反应及防治策略[J]. 智慧健康，2019，5(12): 79-80.

[3]张鸣艳，苏真真. 他汀类药物的不良反应及防治对策分析[J]. 中国保健营养，2020，30(1): 1.

[4]陈旭. 冠心病治疗中他汀类药物的临床应用[J]. 心血管病防治知识，2019，9(17): 29-31.

[5]牛国超，尹凤荣，张晓岚. 他汀类药物致肝损伤的临床特征及其防治[J]. 临床荟萃，2018，33(6): 478-481.

[6]陈伟霞. 防治他汀类药物的不良反应研究[J]. 糖尿病天地，2018，15(2): 106.

[7]周南希. 他汀类药物与其他药物联用时所致不良反应的临床分析[J]. 中华养生保健，2020，38(11): 184-185.

[8]陈新华，罗时梅. 不同剂量他汀类药物短期治疗后降脂效果及不良反应分析[J]. 中国卫生标准管理，2020，11(24): 120-123.

[9]练钦浪，李汉良，李趣云. 探讨不同他汀类药物治疗脑梗死近期患者的临床应用效果、不良事件情况[J]. 黑龙江中医药，2020，49(6): 160-161.

[10] 黄广为. 丁苯酞联合他汀类药物治疗缺血性脑血管病的疗效及不良反应[J]. 中国卫生工程学，2020，19(4): 629-631.

[11] 赵敏. 他汀类药物临床使用不良反应分析及对策[J]. 中国药物与临床，2020，20(4): 632-633.

[12] 何爱荣，薛德刚，韩笑. 他汀类药物治疗老年冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的疗效及安全性[J]. 中国医药指南，2020，18(30): 7-9.

[13] 赵冠耀，陈荧，李世浩，等. 缺血性脑卒中后高强度他汀类药物治疗的安全性与依从性分析[J]. 中国处方药，2020，18(6): 5-7.

[14] 胡瑾，邹康. 不同类型他汀类药物对老年高脂血症患者的降脂效果及安全性[J]. 临床医学研究与实践，2020，5(32): 76-78.

[15] 邹淑连，邱勤卫. 他汀类药物与其他药物联用时所致不良反应的临床分析[J]. 基层医学论坛，2019，23(32): 4695-4696.

[16] 齐君. 丁苯酞联合他汀类药物治疗缺血性脑血管的疗效及不良反应分析[J]. 中国实用医药，2019，14(7): 78-79.

[17] 王筱菁. 他汀类药物用于治疗高脂血症患者的疗效及不良反应的观察与护理体会[J]. 首都食品与医药，2019，26(15): 178-179.

[18] 李文婷，王竹云，马文东，等. 阿司匹林联合他汀类药物治疗脑血栓的临床疗效及药物不良反应[J]. 饮食保健，2019，6(48): 78.

[19] 周春仲，邓锡岳. 他汀类降脂药物与其他药物联合应用所致药物不良反应分析[J]. 中国现代药物应用，2019，13(21): 223-224.

[20] 陈世雄，翟青. 老年冠心病患者他汀类药物的非降脂作用及药物不良反应观察[J]. 现代仪器与医疗，2018，24(6): 147-148，81.

Adverse Reactions of Statins and Progress in Their Prevention and Treatment

At present, statins are used as the first-line drugs in the clinical diagnosis and treatment of cardiovascular diseases. The number of users is increasing gradually. Their adverse reactions in liver, kidney and skeletal muscle, as well as the risk of diabetes, have also attracted widespread attention. Based on the current clinical use of statins, this paper further summarizes and analyzes its adverse reactions and prevention and treatment.

statins; adverse reactions; prevention and treatment

R96；R97

A

1008-1151(2022)01-0103-03

2021-11-15

万明（1971－），男，广西南丹人，南丹县中医医院副主任药师，从事药学相关工作。