王 瑞 方 兴 张兴棠　

中医药治疗血管性痴呆的研究进展

王 瑞1方 兴2张兴棠1

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001）

近年来，随着世界人口老龄化进程的加快，血管性痴呆的发病率及死亡率也在逐年上升。中医药在治疗血管性痴呆方面有一定的优势，具有安全性高、副作用小的特点，文章基于中医药的特点，从中药单药、中药汤剂、中成药、针灸治疗等方面改善VD患者的认知功能进行阐述，以期对今后中医药治疗血管性痴呆提供借鉴和参考。

血管性痴呆；中医药；治疗优势

引言

随着世界人口老龄化的进展，痴呆症已成为主要的公共卫生问题[1]。血管性痴呆是由于脑血管病变所引发的脑功能认知区域发生低灌注，从而导致认知功能障碍，以认知功能障碍及相关脑血管的神经功能障碍为主要临床表现[2]。流行病学调查显示，预计到2040年，全球发展中国家将有8100万痴呆患者，其中血管性痴呆患者约占总人口的30%[3]。而我国血管性痴呆患病率是西方发达国家的两倍之多[4]，是目前唯一可以防治的痴呆，如及早发现和诊治可以缓解并得到治愈。近年来越来越多的学者运用中医药治疗血管性痴呆，中药具有多组分、多靶点、多渠道的特点，治疗效果和优势也日益凸显，现就有关中医药在治疗血管性痴呆的研究进展方面作如下综述。

1　血管性痴呆的西医病因病机

血管性痴呆是影响老年人痴呆症的最常见原因之一，具有多变的表现和不可预测的疾病进展的特点。其主要危险因素包括心脏病发作、中风、动脉粥样硬化、高血压、高胆固醇血症、2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、吸烟和心脏问题[5]。而细胞凋亡、炎症和自噬是血管性痴呆的主要致病因素[6]。

细胞凋亡：血管性痴呆主要由特定脑区的氧气供应枯竭，引起轴突损伤、神经细胞凋亡和神经变性。位于受损平滑肌细胞附近的小动脉和毛细血管内壁的致病性嗜钐颗粒物质，导致血管壁功能障碍，减少触发皮质下缺血性出血过程的皮肤微循环和脑血流动力学储备的基础灌注，锥体神经元的死亡与活化的caspase-3表达增加为特征的神经元凋亡有很强的相关性。导致大脑皮层III-IV层明显的皮质下突起，皮质下纤维的近端白质损伤和轴突变性。程序性的细胞死亡和不可修复的DNA片段化引起神经细胞凋亡和血管损伤。血管损伤也与皮质细胞凋亡有关，过量的内皮细胞和诱导型一氧化氮合酶增加了脑损伤，其凋亡导致血脑屏障基质的解体，加剧了血管的发病过程。导致脑白质受损，最终记忆力丧失和痴呆。

炎症：血管改变影响先天免疫，随后激活白细胞和抗原提呈细胞。持续的炎症状态会加剧组织损伤，改变全身炎症过程。高血压、高血糖、高脂血症等血管危险因素可导致血管炎，引起炎症反应和血管循环障碍。这些病理特征可导致神经元损伤以及血管形状和组织的改变，血管改变促进活性氧生成和释放不需要的蛋白质，破坏细胞外基质，诱导血管壁重塑，扰乱紧密连接蛋白的功能，导致血脑屏障和白质破裂。血管损伤与血清促炎细胞因子和C反应蛋白水平之间也有重要联系。白细胞介素-1促进白细胞和炎症细胞与微血管的粘附，促进粒细胞异常地跨内皮细胞迁移，分泌蛋白酶和神经毒物，导致神经元损伤和死亡。白细胞介素-6主要激活急性期蛋白，刺激血管动态平衡失调。

自噬：缺氧、缺血、兴奋性脑刺激、脑低灌注和脑出血可引起血管性痴呆。这些病理状态通常由相互连接的快速激活的神经元自噬和AKT/cAMP反应元件结合蛋白通路调节，这两种信号机制共同作用，维持内稳态反应，并在神经元中发挥促进生存的作用。自噬性神经元细胞死亡是细胞质基质和细胞结构丧失的关键原因。血管性痴呆通常是由大脑淀粉样血管病引起，涉及大脑中异常蛋白质、脂质和凝块的沉积，调节自噬降解可以防止这些非典型的血管堆积，并维持正常的血管生物学。自噬过程的失调促进了大脑动脉淀粉样斑块的形成，降低了异常蛋白聚集体的清除和血管崩溃。阻断自噬过程不仅可以降低自噬水平和神经元损伤，还可以减轻血管疾病的认知功能障碍。

2　血管性痴呆的中医病因病机

祖国传统医学中没有明确的“血管性痴呆”之称，而是根据其临床表现，将其归类于“白痴”“愚痴”“呆病”“痴呆”的范畴。《左传》提到的“不慧，盖世所谓白痴”是该病的最早描述，而“痴呆”这一病症首见于张景岳《景岳全书·杂证谟》。历代医家多认为该病与虚、痰、瘀有关，主要病机为肾精亏虚、痰瘀互结。肾乃先天之本，主骨生髓，脑髓需要肾精濡养化生，肾精亏虚，濡养不利，脑减髓消，复加痰浊瘀血等毒邪内生，虚、痰、瘀互结于上，损伤脑络而元神失聪。

3　血管性痴呆的中医药治疗

3.1　中药单药

3.1.1丹参酮IIA

丹参酮ⅡA是中药丹参的主要有效活性成分，具有较强的抗氧化作用。氧化应激损伤是血管性痴呆的主要发病机制之一，孔德燕等[7]指出TSA能抑制血管性痴呆大鼠体内NOS活性、降低NO含量，增强血管性痴呆大鼠脑组织ChAT和AChE活性，保护胆碱能神经系统。通过动物试验将不同剂量的丹参酮ⅡA注入血管性痴呆大鼠模型，结果显示30 mg/kg的丹参酮ⅡA对血管性痴呆大鼠的空间学习记忆功能有较好的保护作用[8]。

3.1.2黄芩苷

黄芩苷是中药黄芩的提取物，具有抗炎、清除氧自由基、神经保护的药理功能。黄芩苷可通过抑制全脑缺血/再灌注后脑组织COX-2蛋白的表达，促进脑内源性NPCs的增殖，改善认知[9]。也可降低大脑一氧化氮（NOS）的活性，减轻自由基对脑组织的损伤[10]。苏洁等[11]指出黄芩苷可抵抗缺氧调节SK-N-SH细胞p53、Cyclin A和Cdc25a蛋白表达变化，诱导SK-N-SH细胞S期阻滞，调控细胞周期，抑制脑缺氧诱导的神经细胞凋亡，保护脑神经。

3.1.3芍药苷

芍药苷提取自中药芍药，具有减轻脑缺血再灌注损伤的药理活性。芍药苷能够激活SIRT1/NF-κB信号通路，显著降低HIBD新生大鼠脑组织的氧化应激损伤[12]。也可通过激活大麻素受体2（CB2R），上调CB2R的表达，拮抗脑缺血后小胶质细胞/巨噬细胞毒性M1反应，增强保护性M2反应，激活PI3K/Akt信号通路在中枢神经系统减少认知障碍，增加脑血流量，抑制神经元凋亡[13]。

3.1.4淫羊藿苷

淫羊藿苷从中药淫羊藿中提取而来，研究指出其可降低大鼠海马淀粉样前体蛋白（APP）、β-分泌酶1（BACE1）的表达，增加胰岛素降解酶（IDE）、去整合素和金属蛋白酶结构域10（ADAM10）的表达，抑制Smad2/3磷酸化抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）信号转导，有效改善永久性结扎大鼠双侧颈总动脉（BCCAO）所致的认知障碍和海马形态改变[14]。王冉冉等[15]通过研究进一步证明，长期ICA治疗能改善APP/PS1小鼠的认知功能、减少脑内Aβ沉积、抑制胶质细胞激活及减轻神经炎症反应。

3.2　中成药

3.2.1银杏叶片

银杏叶片具有改善脑细胞代谢的作用。卢军锋[16]以60例血管性痴呆患者为研究对象，随机分为观察组与对照组各30例，对照组采用常规治疗，观察组加用银杏叶片治疗。结果显示，治疗后观察组的VEGF、NO水平MoCA评分、MMSE、ADL高于对照组，ET-1低于对照组，差异有统计意义。樊飞燕等[17]通过meta分析也得出银杏叶片单独使用能改善认知功能和提高有效率，联合其他改善认知药物具有协同增效作用，且无明显不良反应。

3.2.2天智颗粒

天智颗粒源自天麻钩藤饮，具有平肝潜阳、补益肝肾、益智安神的功效。黎秀平等[18]对血管性痴呆模型大鼠给予天智颗粒，发现其可以抑制大鼠星形胶质细胞的增殖,促进神经前体细胞的增殖，良好发挥改善大鼠的学习记忆能力的作用。林伟龙[19]用天智颗粒联合西药治疗组（治疗组）507例，西医常规治疗组（对照组）485例，Meta分析结果显示，治疗组总有效率优于对照组。

3.2.3通心络胶囊

通心络胶囊可益气活血，通络止痛。现代药理研究表明，通心络胶囊具有保护内皮细胞、抗氧化应激的作用，通过抗自由基、抑制钙超载、降低一氧化氮（NO）毒性，来促进脑缺血后血管内皮生长因子表达，从而保护脑组织[20]。陈阳昊等[21]指出单用通心络胶囊组能够有效改善患者总体精神状态，提高日常生活能力，加快智力恢复。

3.2.4养血清脑颗粒

养血清脑颗粒由四物汤化裁而成，具有改善微循环障碍，保护缺血脑细胞，改善代谢、增强氧自由基的清除能力[22]。许玉红[23]对90例血管性痴呆患者，对照组（45例）予艾地苯醌片，治疗组（45例）在对照组的基础上加用养血清脑颗粒，结果提示治疗组总有效率（93.33%）显著高于对照组的总有效率（77.78%），有效改善患者认知功能。

3.3　传统中药汤剂

3.3.1补阳还五汤

补阳还五汤出自王清任《医林改错》，具有补气、活血、通络之功。大量实验研究表明，益气活血中药能提高超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛含量、抑制兴奋性氨基酸的过量产生、促进能量代谢和抑制脑细胞凋亡，减轻血管性痴呆大鼠缺血再灌注损伤所致的海马CA1区脑神经元磨损、线粒体肿胀、嵴溶解和空泡化[24]。卢华[25]对120例血管性痴呆患者用补阳还五汤联合西药治疗, 就临床效果与同期收治的同病种采用常规西药治疗的对照组100例患者进行比较，观察组总有效率79.2%（95/120），对照组42.0%（42/100），组间比较差异有统计学意义。王洁[26]采用补阳还五汤治疗血管性痴呆60例，疗效显著。

3.3.2 地黄饮子

地黄饮子出自刘完素《黄帝素问宣明论方》，具有滋肾阴、补肾阳、开窍化痰之功。研究表明，地黄饮子可逆转缺血性脑损伤后细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）的表达下降、抑制缺血脑损伤后突触丢失或促进突触再生，从而预防缺血性脑损伤后的学习记忆障碍[24]。也可通过上调海马组织中PI3K，Akt的表达，减少Caspase-3的表达，抑制细胞凋亡，从而发挥保护血管性痴呆大鼠海马神经元的作用[27]。张相鹏等[28]把72例血管痴呆患者随机分为治耳针联合中药地黄饮子加减组（治疗组）和奥拉西坦胶囊（对照组）。两组患者治疗后临床疗效比较，治疗组明显优于对照组。

3.3.3 黄连解毒汤

黄连解毒汤首见于葛洪《肘后备急方》, 具有清热燥湿、泻火解毒之功。高炎等[29]认为黄连解毒汤具有调节脂代谢、糖代谢及血压、抑制炎症反应、抗氧化应激、保护神经元细胞的作用。Sohn等[30]对雄性SD大鼠双侧颈总动脉闭塞（BCCAO）大鼠模型每日口服黄连解毒汤30天，结果表明黄连解毒汤可减弱BCCAO诱导的小胶质细胞活化，降低p38丝裂原活化蛋白激酶和c-jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化，改善胆碱能功能障碍和抑制神经炎性反应，逆转BCCAO大鼠海马胆碱能功能障碍和神经元损伤，改善BCCAO所致的记忆和认知功能障碍。

3.3.4 当归芍药散

归芍药散为古代经典方剂，用于治疗妇科疾病。随着对当归芍药散的深入研究，发现当归芍药散对中枢神经有很好的保护作用，能有效改善认知。刘宪等[31]通过动物试验研究得出DSS可上调VD模型大鼠海马组织中PI3K、AKT、p-AKT蛋白的表达，下调海马组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和NF-κB的含量，有效降低炎症反应，减少脑损伤，阻滞细胞自噬。当归芍药散能调节脑海马神经肽CGRP、ET-1和SS含量，从而改善血管性痴呆小鼠学习与记忆能力[32]。杨金荣[33]对62例血管性痴呆患者，随机分为加味当归芍药散组（31例）和西药组（31例），结果显示加味当归芍药散组患者的临床疗效明显优于西药组患者，差异显著。

3.4　针刺治疗

目前临床上采用针灸治疗血管性痴呆，取得了明显疗效。针灸可抑制细胞凋亡，促进神经细胞再生，调节神经递质，营养神经、促进血管再生，减轻炎性反应，抗氧化、减轻氧化应激损伤等方式促进学习记忆行为的恢复[34]。靳小莹等[35]采用头针（顶中线，顶旁1、2线，额中线，额旁1、2线，颞前线，颞后线）联合磁圆梅针法，有效改善了患者的认知功能，提高了患者的日常生活能力。熊金花等[36]将80例VD患者随机分为对照组和治疗组，对照组采用传统头皮针治疗，治疗组予岭南飞针疗法之头皮针治疗（阳明区、厥阴区、少阳区及太阳区）。对照组总有效率为85.0%（34/40），治疗组为95.0%（38/40）。飞针之头皮针组对血管性痴呆的改善程度均明显优于传统头皮针组。井欢等[37]选取眼穴肝区、肾区、上焦区、下焦区，直刺治疗脑缺血Wister大鼠，可降低脑缺血模型大鼠血中 TNF-α含量，减轻炎症反应，进而起到脑保护的作用。李一心等[38]将144例脑梗死后血管性痴呆患者，分对照组（72例）服用通痹益脑汤治疗，研究组（72例）采用针灸联合通痹益脑汤治疗。研究组治疗后日常生活能力评分、痴呆状态评分均高于对照组；语言能力、回忆能力、定向力、注意力和计算能力、记忆力评分均高于对照组，表明针药结合能有效改善血管性痴呆患者日常生活能力和智力程度。

4 结束语

血管性痴呆是一种老年群体常见疾病，对患者及其家属的日常生活有非常大的影响。迄今为止，还没有公认的临床推荐用药及治疗方案。虽然有些药物，如胆碱酯酶抑制剂、美金刚等发现在某些测量中有用，但效应量相对较小，并且观察到研究之间存在显着的异质性。而中药药源广泛、使用安全、经济实惠，针灸等非药物治疗也独具优势，且疗效可观。但也存在用药缺乏统一标准、中医临床研究样本量小、可靠性验证、对远期疗效临床观察研究少等不足。随着科学的发展，中医与现代医学的结合，将使中医治疗血管性痴呆的研究得到进一步提升，将会逐渐形成规范化的综合诊治方案，提高患者的生活质量，帮助更多血管性痴呆患者。

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Research Progress of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Vascular Dementia

In recent years, with the acceleration of the aging process of the world population, the incidence rate and mortality of vascular dementia are increasing year by year. Traditional Chinese medicine has certain advantages in the treatment of vascular dementia, with the characteristics of high safety and small side effects. Based on the characteristics of traditional Chinese medicine, this paper expounds how to improve the cognitive function of VD patients from the aspects of traditional Chinese medicine single medicine, traditional Chinese medicine decoction, Chinese patent medicine and acupuncture treatment, in order to provide reference for the treatment of vascular dementia by traditional Chinese medicine in the future.

vascular dementia; traditional Chinese medicine; treatment advan tage

R24; R743

A

1008-1151(2022)01-0085-04

2021-11-15

王瑞（1995－），女，新疆吐鲁番人，广西中医药大学在读硕士研究生，研究方向为脑血管疾病与神经变性疾病的中西医结合防治。

方兴（1977－），男，广西南宁人，广西中医药大学附属瑞康医院主任医师，教授，硕士生导师，研究方向为脑血管疾病与神经变性疾病的中西医结合防治。