万宛若　徐婉茹　杜正彩　黄大权　侯小涛　郝二伟　邓家刚

益心健脾颗粒组成中药改善记忆药理作用的研究进展

万宛若1,2徐婉茹1,2杜正彩1,2黄大权3侯小涛1,2郝二伟1,2邓家刚1,2

（1.广西中医药大学广西中药药效研究重点实验室，广西 南宁 530022；2.广西中医药大学广西中医湿病方药理论与转化重点实验室，广西 南宁 530022；3.广西大海阳光药业有限公司，广西 南宁 530022）

文章采用了文献研究的方法，归纳和分析了益心健脾颗粒组方中药对记忆的改善作用。方中君药黄芪和灵芝，臣药酸枣仁和茯苓，以及佐药大枣和甘草均具有改善记忆的作用。益心健脾颗粒治改善记忆作用良好，方中药物所含的多糖类、萜类、皂苷类成分可能为益心健脾颗粒改善记忆的物质基础，文章对益心健脾颗粒组成中药改善记忆药理作用进行综述，以期为后续研究该制剂改善记忆物质基础提供借鉴。

益心健脾颗粒；改善记忆；药理作用

引言

据世界卫生组织2020年的调查研究显示，全球27%的人有睡眠障碍，其中约有38.2%为中国人[1]。另外，有调查研究[2]显示，2421例失眠患者中，记忆力减退者有1954例，约占80.71%。这提示健忘与失眠密切相关且值得引起关注。长期失眠会使人学习新技能、适应新环境及对外界的感知能力变弱，记忆力不如从前，严重影响了人的学习创造力，使人无法集中注意力专注于白天的工作或学习。记忆力下降也会导致人的工作效率不高，还会直接导致青少年的学习成绩下降，从而影响生活质量，更容易使人感到精神上的焦虑不安，使人容易紧张，更有甚者还会增加患焦虑症、抑郁症的概率。在发病机制上，有学者认为老年健忘虚主要责之于心、脾、肾亏虚，实则主要为瘀血、痰浊、火热、肝郁[3]。所以心脾两虚所致的失眠健忘是一个自古以来的常见的临床症状，深入研究此类药物有利于提高我国传统中药在改善记忆方面的药用价值，对弘扬我国传统中医药文化有着较为深远的意义。

1　中医对健忘的认识

中医对健忘的论治最早可追溯到《黄帝内经》，其对健忘病因病机的认识大概可归结为淤血阻塞经络、气血运行紊乱、七情内伤、脾胃虚弱四个方面。《普济方》对健忘的病因及病机作出了重要解释：“夫健忘之病，本于心虚，血气衰少，精神昏聩，故志动乱而多忘也。”《古今医鉴》中对健忘症有较为全面的辨证论治，对于健忘证，书中提到“夫健忘者，陡然而忘其事也，尽心力而思量不来，为事有始无终，言谈不知首尾，皆主于心脾二经。盖心之官则思，脾之官亦主思。此由思虑过多，伤于心则血耗散，神不守舍；伤于脾则胃气衰惫，而虑愈深。二者皆令人事卒然而忘也。盖心生血，因血少不能养其真脏，或停饮而气郁以生痰，气既郁，脾不得舒，是病皆由此作。”书中也提到了对健忘症的治法，“然治之法，必先养其心血，理其脾土，凝神定智之剂以调理。”可知自古以来，健忘都与心脾虚弱息息相关，益心健脾颗粒正是以传统中医古籍作为依据，补心安神、补脾益气则心神皆养，神志自然清明。

2　益心健脾颗粒组方

益心健脾颗粒是以补益心脾为功效的一种独家中成药，由黄芪、灵芝、酸枣仁、茯苓、大枣、甘草、猪血七味药组成。主要用于治疗由心脾两虚所致的多梦易醒、心悸、失眠健忘、面色萎黄、体倦乏力、食少便溏等症。该方已获得生产批文，且临床疗效较好。方中以补脾益气以生血的黄芪，补心以安神的灵芝共为君药；健脾益气而助生化之源，益肝血而养心安神的茯苓和酸枣仁共为臣药；又佐以补气血，益心气复血脉而缓心悸，健脾益气且调和诸药的甘草、大枣和猪血。组方科学，标本兼顾。

3　益心健脾颗粒组方中药改善记忆研究

3.1　黄芪改善记忆的研究

黄芪，首载于《神农本草经》并列作上品，为补益脾气之要药。有学者通过在大鼠双侧的海马区域注射Aβ25-35片段制备AD大鼠模型，用该模型大鼠研究黄芪提取物其的学习记忆能力及是否影响脑内海马神经元Bcl-2和Bcl-xl的表达；得出AD模型大鼠的学习记忆能力可能是黄芪提取物通过增加Bcl-2和Bcl-xl的表达来抑制海马神经元的凋亡从而被改善，且海马组织也得到一定的保护作用，还可能与黄芪提取物能降低模型大鼠海马神经细胞Bcl-2蛋白的表达水平升高Bax蛋白的表达水平有关[4,5]。此外，黄芪中的黄芪多糖对健忘亦有改善作用。研究发现黄芪多糖能改善高脂高糖饮食导致的大鼠学习记忆能力和突触可塑性的下降，减轻颅脑损伤所致的大鼠学习记忆能力减退，其机制均与提高海马BDNF的表达有关[6,7]。黄芪多糖还能够通过促进大鼠海马CA1区受损神经元的恢复改善血管性痴呆大鼠的空间记忆；通过抗自由基增强小鼠的空间学习记忆能力；通过对抗机体氧化应激提高脑外伤大鼠学习记忆能力；通过改善神经可塑性相关蛋白水平的异常表达，进而改善老年大鼠学习记忆能力[8-11]。还有研究[12]发现黄芪总苷也有改善记忆的作用，其可能通过提高脑组织的抗氧化能力来提高血管性痴呆小鼠学习记忆功能。张文等[13]利用地塞米松诱导小鼠记忆障碍来探索黄芪总苷改善记忆机制，并发现黄芪总苷可能通过抑制脑内APP及其mRNA、β-分泌酶mRNA表达，促进α-分泌酶mRNA表达来改善记忆障碍小鼠的学习记忆能力。黄芪总苷对氯胺酮麻醉致幼鼠记忆损伤也具有显著的防治作用，其机制可能与调节脑组织海马区caspase-3、Bcl-2等凋亡蛋白表达，抑制氧化应激反应有关[14]。黄芪总苷和黄芪甲苷能改善小鼠的学习记忆功能，尤其可控制糖皮质激素所诱导的老前期大鼠的记忆障碍延缓其发作，其机制可能与抑制海马神经元[Ca2+]i升高和凋亡有关[15,16]。蒙古黄芪总皂苷的抗氧化作用和神经保护作用可能是通过降低血清MDA含量，增加SOD，BDNF含量来发挥，从而提高了铅暴露大鼠学习记忆能力[17]。

3.2　灵芝改善记忆的研究

灵芝自古以来被用作扶正培本的要药。《本草纲目》称紫芝有“益精气，坚筋骨，好颜色。久食，轻身不老延年”的功效。研究[18]发现灵芝醇提物可能通过作用于中枢胆碱能系统来改善记忆障碍模型动物的学习记忆能力。邵邻相等[19]研究发现高剂量的灵芝水煎剂对DA的改善作用较为明显，还可明显增加5-HT在小鼠体内的的含量。这恰好对应了小鼠的学习和记忆能力能被高剂量的灵芝极显著提高，而低剂量的灵芝则可显著提高小鼠的学习能力但对记忆能力的影响不明显，表明了灵芝能够使小鼠大脑中5-羟色胺和多巴胺的神经递质的含量明显提高，进而使小鼠的学习记忆能力得到增强，说明灵芝具有延缓衰老、促进智力发育的效果。胡国灿等[20]对60例受试者进行了测试观察，结果表明服用灵芝样品后记忆能力、联想学习能力、记忆商值明显提高，表明灵芝确实对记忆的改善作用良好。通过用跳台法和Y-迷宫法对小鼠的学习记忆能力进行测定，龚珊等[21]发现小鼠的学习记忆能力确能被灵芝所提高。此外，灵芝中的三萜类化合物也有改善记忆的作用，其既可通过减少脑内Glu改善D-gal衰老模型小鼠的学习记忆能力又可通过提高脑内T-AOC活性和脑内乙酰胆碱（ACh）含量从而提高自然衰老模型大鼠的学习记忆能力还可通过影响海马突触生长重塑相关基因表达从而改善癫痫大鼠的学习记忆能力及神经元形态结构[22-27]。此外，还有研究[28-30]表明灵芝多糖能抑制AD学习记忆障碍模型大鼠脑中海马IL-6的表达，并且改善该类型大鼠的学习记忆能力；明显提高由Aβ25-35所致的痴呆大鼠的学习记忆水平，使大鼠脑内海马细胞的凋亡率显著降低，其抗氧化能力和学习记忆能力均得到增强。

3.3　酸枣仁改善记忆的研究

酸枣仁为鼠李科枣属植物酸枣的干燥成熟种子，属种子类中药。酸枣仁汤为《金匮要略》中记载的治疗失眠症的第一要方，作为方中的主要中药酸枣仁具有很好的养血、安神效果，被广泛用于气血亏虚，心神失养类疾病。研究发现酸枣仁具有增强学习记忆能力和改善学习记忆能力的作用[31]。有学者[32]对生酸枣、炒酸枣仁、酸枣果肉进行对比研究，发现三者对氯苯丙氨酸所致失眠大鼠的学习和记忆能力均有改善作用且酸枣果肉改善记忆作用强于生酸枣仁和炒酸枣仁。还有研究[33,34]表明酸枣仁黄酮对小鼠的学习记忆能力有改善作用，酸枣仁皂苷对AD大鼠认知记忆有改善作用。失眠与健忘有着不可分割的关系，长期的失眠会导致记忆力减退。有学者[35]对酸枣仁进行发酵工艺研究发现，发酵后的酸枣仁对血虚型失眠有较好的改善作用，不同发酵物间各有差异，其中神曲发酵改善睡眠效果最为显著。研究还发现酸枣仁不同发酵成品可作用于单胺类神经递质从而达到改善睡眠的作用，给药后各组的五羟色胺含量均有不同程度增加，说明酸枣仁发酵后具有改善睡眠的作用；其中以茯苓菌发酵酸枣仁效果最佳，进一步研究发现茯苓菌发酵酸枣仁可通过提高海马NE含量治疗失眠，对酸枣仁治疗失眠健忘有一定的指导意义。

3.4　茯苓改善记忆的研究

茯苓始载于《神农本草经》，为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos的干燥菌核，具有利水渗湿、健脾宁心之功效[36]。茯苓能改善记忆障碍小鼠的学习记忆能力，也具有明显镇静催眠作用[37]。研究发现茯苓酸有镇静催眠的作用，茯苓酸与戊巴比妥合用时则延长睡眠时间；进一步机制研究显示，茯苓酸可增加γ-氨基丁酸受体的α和β-亚基水平，但降低γ-亚基水平，故茯苓酸通过γ-氨基丁酸能系统延长戊巴比妥钠诱导下啮齿动物的睡眠行为[38]。茯苓水提液对化学药物引起学习记忆障碍模型小鼠的学习记忆能力亦具有较为明显的改善作用[39]。除此之外，茯苓的石油醚，醋酸乙酯及多糖拆分组分均有改善学习记忆作用亦有镇静催眠作用，其中作用显著的是茯苓的多糖组分[40]。茯苓提取物对染铅小鼠体内的铅还具有排除作用，对脑功能记忆也有明显的改善作用[41]。冯敏等[42]对生茯苓粉、熟茯苓粉、茯苓代培粉、茯苓水提物以及茯苓醇提物进行研究发现上述几种茯苓产物均具有改善小鼠学习记忆功能的作用，其中茯苓代培粉既可增强水迷宫实验中小鼠记忆获得能力，又可降低跳台实验中小鼠错误反应率、延长记忆消退潜伏期，还能降低避暗实验中小鼠错误反应率，其对小鼠的学习记忆功能改善作用最佳；经分析得出茯苓改善记忆机制可能与调控中枢胆碱能神经系统和抑制过氧应激反应有关。另外，张敏等[43]还得出氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）控制着机体氧化与抗氧化平衡，丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性的高低可以反映机体内氧自由基水平和细胞损伤程度，茯苓可通过提高SOD活性降低MDA活性，加速清除体内自由基，从而减少过氧应激反应对机体的损伤，改善学习记忆能力。

3.5　甘草改善记忆的研究

甘草初载于《神农本草经》，列为上品，距今已有千载史长。其具有补中益气、缓急止痛、清热解毒、化痰止咳、调和药性之功效。甘草中的异甘草素可改善丙泊酚所致小鼠学习记忆障碍；还能有效改善大鼠麻醉手术后学习记忆能力，其作用机制可能与抗脂质过氧化有关[44,45]。除此之外，异甘草素作为一种黄酮类化合物还可以显著改善AD小鼠的认知功能与学习记忆能力，机制可能与抑制海马组织Tau蛋白过度磷酸化和炎症因子表达，减少海马神经细胞凋亡有关[46]。甘草醇提物对东莨菪碱造成的学习记忆障碍大鼠的学习记忆能力有明显的改善作用[47]。有研究者使用手术的方法使大鼠颈两侧的总动脉永久性闭塞，造成大鼠慢性脑缺血，从而制造血管性痴呆模型，并用Morris水迷宫法检测发现该模型鼠的学习记忆能力能被甘草酸明显改善[48]。除此之外，甘草中的甘草酸和甘草次酸也有改善大鼠学习记忆能力的效果。二者或可通过抑制一种名叫蛋白激酶C的酶的活性，进而改善存在于星形胶质细胞中的谷氨酸转运子转运功能的紊乱，从而产生神经保护，最终达到改善学习记忆能力的作用[49]。对党参-茯苓-甘草水提物研究发现，党参-茯苓-甘草水提物可明显提高氢溴酸东莨菪碱所致的模型小鼠海马组织中ACh水平，降低AChE水平，这提示党参-茯苓-甘草水提物能通过激活海马组织胆碱能突触通路并上调相关蛋白的表达发挥抗氧化及免疫调节功能，对氢溴酸东莨菪碱所致的模型小鼠的学习记忆障碍起到改善作用，并且具有一定抗疲劳功效[50]。

4　结束语

健忘对人们正常生产生活产生的困扰远比想象的大，因健忘造成的损失也不小，长期失眠导致健忘甚至是记忆力衰退大大降低了人们的工作效率，影响学习和工作，因此值得注意。另外，中成药想要更好的发展，推广至全世界，首先得明确其药效物质基础及作用机制，而目前尚无文献报道益心健脾颗粒在这些方面的相关研究。因而，本文对益心健脾颗粒组方中药改善记忆作用的相关研究进行了归纳和总结，使益心健脾颗粒组方中药的药效物质基础更加明确，验证了益心健脾颗粒临床用药的准确性和科学性，也为后续该药方的研究奠定了基础。

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Research Progress on Pharmacological Effects of Traditional Chinese Medicine Composed of Yixin Jianpi Granules on Improving Memory

Using the method of literature research, this paper summarizes and analyzes the effect of traditional Chinese medicine composed of Yixin Jianpi granules on memory improvement. Astragalus membranaceus and ganoderma lucidum, jujube kernel and tuckahoe, as well as jujube and licorice, as adjuvants, can improve memory. Yixin Jianpi granules have a good effect on improving memory. The polysaccharides, terpenoids and saponins contained in the medicine in the prescription may be the material basis for Yixin Jianpi granules to improve memory. This paper summarizes the pharmacological effect of traditional Chinese medicine composed of Yixin Jianpi granules on improving memory, in order to provide reference for the follow-up study of this preparation to improve the material basis of memory.

Yixin Jianpi granules; improve memory; pharmacological effects

R285

A

1008-1151(2022)08-0055-04

2022-03-03

广西科技重大专项，中国（广西）—东盟药物创新中心建设及新药开发（桂科AA19254033）；广西科技基地和人才专项，中国—东盟传统药物研究国际合作联合实验室建设（二期）（桂科AD19110155）；广西自然基金资助（2019GXNSFAA185053）；广西自然基金资助（2014GXNSFBA118181）；杨世林团队人才培养建设项目（YSL17013、YSL17014）。

万宛若（1997－），女，广西中医药大学广西中药药效研究重点实验室在读硕士研究生，研究方向为中药学。