张莉莉，关丫丫，张林波

(新乡医学院第三附属医院检验科，河南 新乡 453003)

妊娠期高血压疾病(hypertensive disease of pregnancy，HDP)是一种特发于妊娠期妇女的慢性疾病，多发生于妊娠20周后[1]。HDP患者主要表现为血压升高、蛋白尿、水肿等临床症状，严重者甚至会发生抽搐、昏迷[2]。近年来，HDP发病率逐年增加，成为孕产妇与围生儿死亡的主要原因之一[3]。肾脏受累是HDP最常见的并发症之一。HDP患者由于全身小动脉痉挛，导致肾小球压力长期处于较高状态，进而引起肾小球滤过膜损坏，肾脏损伤[4]。HDP肾脏损伤可导致孕妇流产、早产甚至胎儿死亡，因此，积极预防和治疗HDP患者早期肾损伤具有重要意义[5]。由于HDP患者早期肾损伤发病隐匿不易察觉，易耽误治疗时机，故寻找HDP早期肾损伤的可靠诊断指标是临床需要解决的问题[6]。血同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein，NGAL)与尿微量白蛋白(urinary microalbumin，U-mAlb)是评估肾功能的常用指标[7]。但HCY、NGAL与U-mAlb对HDP患者早期肾损伤的诊断价值尚不明确。本研究旨在通过观察HDP并发早期肾损伤患者血HCY、NGAL、U-mAlb水平变化，探讨HCY、NGAL、U-mAlb单独及联合检测对HDP早期肾损伤的诊断价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年11月至2020年7月新乡医学院第三附属医院确诊并收治的HDP患者182例为HDP组。纳入标准：(1)符合HDP诊断标准[8]；(2)年龄20～35岁；(3)孕周≥20周；(4)单胎妊娠，未合并疤痕妊娠、胎盘前置等产科复杂情况。排除标准：(1)合并恶性肿瘤或心、肝、肺等重要脏器严重功能障碍；(2)HDP以外原因导致的肾损伤；(3)合并局部或全身感染性疾病。另选择同期来本院进行产检的正常妊娠孕妇177例为正常对照组。HDP组：年龄20～35(29.68±4.59)岁，孕周20～36(28.73±1.54)周，孕次1～3(1.31±0.52)次；正常对照组：年龄21～35(28.41±4.42)岁，孕周21～36(28.59±1.67)周，孕次1～3(1.36±0.49)次。2组受试者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。参照HDP诊疗指南(2020)[8]的分级标准将182例HDP患者分为妊娠期高血压组(n=61)、子痫前期轻度组(n=59)、子痫前期重度组(n=62)。妊娠期高血压组：年龄20～33(26.32±3.21)岁，孕周20～36(27.53 ±3.26)周，孕次1～3(1.23±0.25)次；子痫前期轻度组：年龄21～35(27.21±2.13)岁，孕周22～36(29.01±3.02)周，孕次1～3(1.21±0.53)次；子痫前期重度组：年龄20～34(26.10 ±4.23)岁，孕周21～34(28.65±3.24)周，孕次1～3(1.10±0.30)次。3组患者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。根据肌酐清除率将182例HDP患者分为肾功能正常(肌酐清除率≥80 mL·min-1)组(n=88)与肾功能异常(肌酐清除率<80 mL·min-1)组(n=94)。肾功能正常组：年龄20～33(27.98±3.21)岁，孕周24～36(28.35±4.21)周，孕次1～3(1.42±0.21)次；肾功能异常组：年龄21～35(28.05±3.59)岁，孕周20～34(27.31±3.01)周，孕次1～3(1.26±0.31)次。2组患者的年龄、孕周和孕次等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准，所有受试者及家属知情同意并签署知情同意。

1.2 方法HDP组患者入院第2天、正常对照组受试者入院产检当天采集5 mL空腹外周静脉血及10 mL晨尿。血液样本经TGL-16M台式高速离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)离心10 min后分离上层血清，应用AU5800全自动生物化学分析仪(美国贝克曼库尔特)，采用酶循环法检测血清中HCY水平，试剂盒购自重庆中元生物科技有限公司；采用酶联免疫分析法检测血清NGAL水平，试剂盒购自美国TSZ公司；应用乳胶增强免疫比浊法检测尿液样本中U-mAlb水平，试剂盒购自上海科华生物科技有限公司；操作严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 HDP组和正常对照组受试者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表1。HDP组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 HDP组和正常对照组受试者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比较

2.2 3组HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表2。子痫前期重度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于子痫前期轻度组与妊娠期高血压组，子痫前期轻度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于妊娠期高血压组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 3组HDP患者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比较

2.3 不同肾功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较结果见表3。肾功能异常组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于肾功能正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 不同肾功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比较

2.4 血清HCY、NGAL、U-mAlb单独与联合检测对HDP早期肾损伤的诊断价值结果见图1和表4。HCY、NGAL、U-mAlb诊断HDP早期肾损伤的临界值分别为14.65 μmol·L-1、13.27 μg·L-1、87.21 mg·L-1。HCY、NGAL、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤ROC曲线下面积(area under curve，AUC)比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤的灵敏度大于NGAL，差异有统计学意义(P<0.05)；HCY、U-mAlb单独检测诊断HDP早期肾功能损伤的灵敏度比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY检测诊断HDP早期肾功能损伤的特异度小于NGAL和U-mAlb，差异有统计学意义(P<0.05)；HCY与U-mAlb诊断HDP早期肾损伤的特异度比较差异无统计学意义(P>0.05)。HCY、NGAL、U-mAlb联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC、灵敏度和特异度大于HCY、NGAL、U-mAlb单独检测，差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 血清HCY、NGAL、U-mAlb单独与联合检测对HDP患者早期肾功能损伤诊断价值的ROC曲线

表4 血清HCY、NGAL和U-mAlb单独与联合检测对HDP早期肾功能损伤的诊断价值

3 讨论

HDP是临床妊娠期妇女就诊的主要原因之一，近年来HDP发病率呈逐年上升趋势[1]。HDP发病的主要病理改变为全身小动脉痉挛，动脉血压异常增高，血流灌注量减少，导致孕妇心脏、肝脏等器官和胎盘的缺血、缺氧、坏死[9]。长期高压可导致肾小球内皮细胞功能受损，因此，肾损伤已成为HDP最常见的并发症之一[10]。肾脏是调节体液平衡的重要器官，肾脏损伤可引起水钠代谢紊乱，加重高血压严重程度，进而形成恶性循环，加重孕妇与胎儿死亡风险[11-12]。因此，早期诊断并积极治疗HDP早期肾损伤对孕妇的健康和胎儿正常发育十分重要。

既往临床常用血肌酐和尿素作为检测肾功能损伤的指标，但由于肾脏具有一定代偿能力，早期肾损伤患者血肌酐与尿素变化不明显[13]。研究发现，肾小球滤过率降至正常的50%时，血肌酐与尿素才会出现轻度异常，说明血肌酐与尿素对早期肾损伤诊断的灵敏度较低，易发生漏诊，延误患者治疗时机[14]。HCY是蛋氨酸与半胱氨酸重要的中间代谢产物，正常情况下，HCY可在肾脏中相关代谢酶的作用下从体内清除。肾损伤可导致HCY代谢酶生物活性降低或丧失，引起HCY潴留，血液中HCY水平升高[15]。过多HCY可导致血管内皮细胞损伤与凋亡，动脉平滑肌细胞增生，进而影响血液灌注，加重心脑血管疾病发病率与肾损伤程度[16]。NGAL是一种来源于肝脏的全身炎症反应急性期蛋白，其对炎症反应及组织损伤具有较高敏感性。此外，NGAL对早期肾衰竭有较好的预测价值[17-18]。HDP患者血流动力学改变可引发血管内皮细胞功能障碍与炎症物质产生，导致上皮细胞损伤，最终引起NGAL水平升高[19]。白蛋白是血液中正常存在的小分子蛋白，由于近曲小管对白蛋白具有强大的重吸收能力，故而生理情况下U-mAlb水平极低[20]。唾液酸与乙酰硫酸肝素是肾小管基底膜上电荷屏障重要组成部分。肾功能损害诱导唾液酸与乙酰硫酸肝素减少，使肾小球滤过膜负电荷减少，电荷屏障功能受损，肾小球滤过膜滤过孔径增大，U-mAlb水平增加[21]。

本研究结果显示，HDP组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于正常对照组，子痫前期重度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于子痫前期轻度组与妊娠期高血压组，子痫前期轻度组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于妊娠期高血压组，肾功能异常组患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著高于肾功能正常组，这说明HDP可导致早期肾脏损伤，且血清HCY、NGAL与U-mAlb水平随高血压及肾损伤程度的增加而显著增高。本研究进一步分析发现，HCY、NGAL、U-mAlb 诊断HDP早期肾损伤的AUC分别为 0.676、0.649、0.691，灵敏度分别为77.6%、57.1%、69.4%，特异度分别64.1%、73.4%、74.4%；三者联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC为0.708，灵敏度为79.6%，特异度为77.8%。HCY、NGAL、U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的AUC比较差异无统计学意义；HCY、U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的灵敏度大于NGAL，NGAL与U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的灵敏度比较差异无统计学意义；HCY检测诊断HDP早期肾损伤的特异度小于NGAL和U-mAlb，NGAL与U-mAlb单独诊断HDP早期肾损伤的特异度比较差异无统计学意义；HCY、NGAL、U-mAlb联合检测诊断HDP早期肾损伤的AUC、灵敏度和特异度显著大于HCY、NGAL、U-mAlb单独检测。这一结果说明，HCY、NGAL和U-mAlb水平对肾损伤具有一定诊断价值，HCY单独检测灵敏度最高但特异度最低，U-mAlb特异度最高但灵敏度不高，因此单独检测对早期肾损伤的诊断效能不高，三者联合检测对HDP早期肾损伤具有较高的诊断价值。

综上所述，HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平显著增加，且血清HCY、NGAL与U-mAlb 水平随高血压及肾损伤程度的增加而显著增高；血清HCY、NGAL与U-mAlb三者联合检测对HDP早期肾损伤具有较高的诊断价值。