李凌佳 胡佳 王子溪 陶诗沁

南京医科大学附属无锡第二人民医院皮肤科，无锡 214000

Stevens-Johson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）与中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）是重症药疹中同一疾病谱的不同阶段［1］。药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状（drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）也是临床罕见的重症药疹，病死率为2%～14%［2］。治疗重症药疹的关键是迅速脱离可疑致敏药物、抑制疾病的免疫反应、防止免疫损伤。大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白仍然是治疗此类疾病的首选药物，两者联合可有效减少重症药疹病死率，但并不能明显减少住院时间，且大剂量糖皮质激素极易引起严重不良反应［3］。目前已发现肿瘤坏死因子α（TNF-α）拮抗剂对重症药疹疗效显著，是治疗重症药疹很有前途的一种新方法。

一般资料

1、例1

男，52岁，体质量78 kg，因全身皮疹、瘙痒伴发热5 d，于2020年4月28日来南京医科大学附属无锡第二人民医院就诊。患者自述有三叉神经痛病史3年，发病前31 d因三叉神经痛口服卡马西平100 mg治疗，2次/d。就诊前5 d出现低热、咽痛，3 d前咽痛加重，出现口腔、咽喉溃疡，躯干、四肢近端出现水肿性红斑，1 d前于头面、躯干、四肢近端出现大小不等的水肿性紫红斑，躯干部分皮疹糜烂，口腔、眼睑溃疡进一步加重，伴分泌物增多。遂来门诊就诊，门诊拟“重症药疹”收住院。既往有高血压、糖尿病。否认肝炎、结核、肿瘤病史，否认药物过敏史。发病以来，食欲差，睡眠一般，大小便无明显异常。入院体检：口温38.9℃，呼吸20次/min，脉搏100次/min，血压139/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神清，精神萎靡，心肺腹、肝脾无异常。皮肤科情况：全身弥漫分布的大小不等的水肿性紫红色斑疹，躯干、手足丘疱疹，体表受累面积10%，伴触痛，尼氏征阳性。双眼球结膜水肿充血，眼睑少量脓黄色分泌物。双唇糜烂、渗出、肿胀，口腔、牙龈黏膜散在多处浅表性溃疡，尿道、阴囊黏膜糜烂、渗出。参考Bastuji-Garin等［4］的SCORTEN评分，本例评分为3分。

入院完善相关检查，排除肝炎、结核和肿瘤相关指标。治疗：停用卡马西平。经患者及其家属知情同意后，计划给予重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白（rhTNFR：Fc，益赛普25 mg/支，上海中信国健药业股份有限公司）皮下注射，25 mg（首剂未加倍），每3 d注射1次，共4次，糖皮质激素相应剂量为60、40、20、20 mg。加强支持疗法及对症治疗，高蛋白饮食；红霉素眼膏外用眼部，防止眼睑粘连；碳酸氢钠液漱口，预防真菌感染；美宝烧伤膏外涂皮肤加强湿性修复。首日皮下注射益赛普25 mg后，6 h内口温降至37.0℃，之后未再出现发热。24 h后颜面部皮疹好转、结痂，躯干部位有新发水疱，阴囊渗出减少，第2天水疱增至20个左右，第3天水疱疱液较前饱满，但个数无增多，第5天颜面红斑、结痂，躯干水疱逐渐吸收、结痂，皮疹颜色转暗，第7天大部分痂皮脱落，新生表皮。注射1次后，外周血白细胞、C反应蛋白（CRP）、转氨酶等指标开始下降，1周内逐渐恢复，出院4周后门诊随访，各项指标正常。具体见表1。

表1 例1重症药疹患者入院前后血常规、C反应蛋白、肝肾功、血糖各项指标变化

2、例2

女，68岁，体质量57 kg，因全身皮疹、瘙痒伴发热5 d，于2020年5月21日来南京医科大学附属无锡第二人民医院就诊。患者自述有痛风病史6年，发病前3周因痛风引起四肢关节疼痛口服别嘌呤醇100 mg治疗，2次/d。就诊前5 d出现发热，最高体温39.9℃，腰腹部出现红斑伴瘙痒，未重视，皮疹进一步加重泛发全身，门诊拟“重症药疹”收住院。发病过程中伴寒战高热、头晕头痛、恶心呕吐，无咳嗽咳痰，无腹痛腹泻等。既往有高血压、糖尿病病史，合并右肾萎缩，左肾肾炎病史。否认肝炎、结核、肿瘤病史，否认药物过敏史。发病以来，食欲不佳，厌油腻，睡眠一般，大便未解，少尿。入院体检：口温42.0℃，呼吸23次/min，脉搏125次/min，血压152/88 mmHg，自诉胸闷，精神差，听诊肺部呼吸音粗，心、腹无异常。全身浅表淋巴结轻度肿大。皮肤科情况：全身弥漫水肿性红色斑疹，下肢见紫癜样斑疹，局部皮疹呈虹膜样改变，伴触痛，尼氏征阴性，眼睑水肿，未见明显脓性分泌物，上鄂、外阴黏膜轻度糜烂、渗出。参考陈玲玲等［5］改良后的皮疹严重程度指数（DASI）评分标准，本例评分为59分。

治疗：停用别嘌呤醇，经患者及其家属知情同意后，给予益赛普25 mg（首剂未加倍）皮下注射，每3 d注射1次，共4次，激素相应剂量为60、40、40、20 mg。首次注射后口温6 h内即恢复至36.6℃，之后体温一直正常。第2天食欲改善，第4天尿量正常。24 h内无新发皮疹，第4天面部开始脱屑，躯干四肢近端皮疹逐渐消退。第5天四肢远端新发灶性分布的米粒大小丘疹，主诉瘙痒剧烈，瘙痒持续5 d缓解。第13天皮疹基本完全消退。治疗过程中患者外周血白细胞、CRP持续下降，白细胞第10天恢复正常，CRP第4天即恢复正常。外周血嗜酸性粒细胞计数和百分率均持续增多，第4天达到高峰，嗜酸性粒细胞计数2.08×109/L，嗜酸性粒细胞百分率为27.2%，之后开始下降，第10天恢复正常。肝酶指标就诊时即已开始异常，入院后持续上升，谷丙转氨酶第4天达高峰之后开始下降，出院时接近正常，谷草转氨酶在益赛普注射后即开始下降，入院1周时恢复正常。肌酐指标逐渐下降，肾小球滤过率逐渐改善，尿素变化不大。未调整既往的高血压、糖尿病治疗方案，整个住院期间患者的血压、血糖平稳。注射益赛普前后DASI评分持续下降。具体见表2。患者住院13 d出院，随访至今未复发。

表2 例2重症药疹患者入院前后血常规、C反应蛋白、肝肾功、血糖各项指标变化

讨 论

病例1患者口服卡马西平后出现发热、全身弥漫水肿性紫红斑，手足丘疱疹，体表受累面积达到10%，伴眼、唇、牙龈、口腔、尿道、阴囊黏膜糜烂、渗出，诊断SJS。SJS病死率明显低于TEN，如何有效阻止SJS进展到TEN，早期控制病情至关重要。1994年，Paquet等［6］发现TNF-α可能是导致TEN表皮坏死的主要细胞因子，随之Paul等［7］提出TNF-α可能参与到细胞凋亡过程中导致TEN的发生发展。Redondo等［8］通过与大疱性类天疱疮疱夜中TNF-α对比，Paquet等［9］通过与Ⅱ度烧伤患者疱液中TNF-α对比，均发现TEN疱液中TNF-α水平高，进一步证实TNF-α与TEN发病机制有关。Fischer等［10］初次尝试TNF-α抑制剂（英夫利昔单抗）治疗TEN，随后多个学者提出TNF-α抑制剂成为新的、快速、有效治疗TEN的观点［9，11］。2009年，Gubinelli等［12］报道了首例TNF-α抑制剂（依那西普）成功治疗TEN。国内张春玲等［13］最先使用英夫利昔单抗治愈TEN 1例，经晶等［14］报道了益赛普治疗SJS17例也取得满意疗效。

病例2患者口服别嘌呤醇后出现高热，全身弥漫水肿性红斑，白细胞、嗜酸性粒细胞升高，同时伴有肝肾功能损害，符合DRESS。目前国内外用益赛普治疗DRESS的文献较少，国外仅2017年Leman等［15］报道了TNF-α（强克）成功治愈DRESS 1例，国内也仅2位学者报道益赛普治疗的DRESS病例［5，11］。

本文2例共同特点都是中老年患者，发病前有明确的用药史，高热、基础疾病多，中小剂量糖皮质激素及益赛普治疗6 h内体温即恢复正常，住院天数均为13 d。例1治疗后，皮疹24 h内仍有新发水疱，这与经晶等［14］报道的益赛普治疗SJS在24 h内停止新发水疱稍有不同，可能与益赛普的剂量有关，首剂加倍治疗效果可能更好。张春玲等［13］报道的用阿达木单抗治疗1例28岁女性TEN患者，48 h内有新发皮疹，与本例类似。卡马西平所致SJS极易转为TEN，例1患者在使用益赛普治疗后有效阻止了SJS转为TEN，减轻了患者痛苦，降低了治疗难度。另外患者入院时血糖控制不佳，如果按传统治疗方案使用大剂量糖皮质激素势必更加影响血糖，随着益赛普的注射，病情快速控制，糖皮质激素逐渐减量，血糖也逐渐平稳。例2在治疗的过程中出现嗜酸性粒细胞增高，由于在益赛普的干预下，患者体温已恢复，皮疹处于消退阶段，并未增加DASI评分，猜测嗜酸性粒细胞增多可能是病情发展的过程。我们停止使用痛风的药物，仅给予益赛普、激素，患者体温恢复正常，考虑患者高热与别嘌呤醇作用有关，而与痛风无关。闫志华等［16］曾报道1例单用益赛普治疗别嘌呤醇所致药疹后重新发热，例2患者体温恢复正常后未再出现发热，可能与糖皮质激素对药物热有一定抑制作用有关。陈玲玲等［5］报道1例益赛普（首剂加倍）治疗DRESS中，治疗2周后DASI评分为8分，且其外周血嗜酸性粒细胞在治疗5周后恢复正常。我们首剂不加倍联合中小剂量糖皮质激素，治疗10 d时DASI评分降为2分，嗜酸性粒细胞2周内恢复正常，考虑与糖皮质激素有效控制病情、同时对嗜酸性粒细胞有抑制作用有关，提示益赛普与糖皮质激素双重作用更有利于DRESS转归。患者入院时少尿，代谢差，肾小球滤过率仅为23 ml/（min·1.73 m2），给予益赛普和糖皮质激素治疗后，肾小球滤过率也在逐渐改善。

TNF-α拮抗剂采用单一治疗或联合治疗SJS和TEN反应良好，副作用和并发症少［17］。本文2例患者在用益赛普联合中小剂量糖皮质激素治疗过程中，未出现明显副作用，与传统大剂量糖皮质激素联合丙球蛋白治疗相比，大大降低了治疗难度，同时缩短了住院天数，节约了住院费用［3］。丁兰等［18］运用TNF-α拮抗剂联合大剂量糖皮质激素治疗几例重症三氯乙烯药疹样皮炎（年龄在17～28岁之间），住院天数30～49 d，中位值为35 d。本文患者住院13 d出院，可能与不同的药物导致的DRESS转归不同。

本文案例得出以下结论，TNF-α拮抗剂对SJS和DRESS的疗效满意，即使是基础疾病众多，如合并糖尿病、肝肾功能衰竭等老年患者，益赛普25 mg即可有效阻止病情进展，安全性高，副作用小。为缓解皮肤科床位紧张，目前尝试门诊给予注射治疗，以免在预约床位的过程加重病情，为重症药疹患者尽早控制病情赢得宝贵时间。根据我们的经验来看，部分DRESS患者早期嗜酸性粒细胞可能不高，也要引起足够重视，可适当联合中小剂量糖皮质激素，有利于防止发热反复，有效控制嗜酸性粒细胞恢复，尽快降低DASI评分，稳定病情。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突