汪源，施倩雯，王建

（1.徐州医科大学第二附属医院 普外科，江苏 徐州 221006；2.中国人民解放军陆军第七十一集团军医院 妇产科，江苏 徐州 221004）

胆石病是世界范围内的常见疾病，患病率为10%～20%，而且10%～20%的胆总管结石（common bile duct stones，CBD）会发展为胆源性胰腺炎和胆管炎，严重影响患者的生活质量[1]。Classen等[2]于1974 年首次报道内镜下十二指肠括约肌切开术（endoscopic sphincterotomy，EST）治疗CBD。EST现在已发展为治疗CBD的标准方式，且通常推荐进行胆囊切除术，以降低术后并发症发生率[3]。然而有研究表明，在EST治疗后，胆囊原位切除与胆囊原位保留的患者出现胆道并发症的风险似乎是相等的[4]。因此，本研究的主要目的是对胆总管结石内镜下十二指肠括约肌切开术后患者进行荟萃分析，以评估预防性胆囊切除术与胆囊原位保留的有效性和并发症发生率。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略

计算机检索国际数据库PubMed、Embase、Cochrane Library以及国内数据库CNKI、VIP、CBM和WanFang，检索有关内镜下十二指肠括约肌切开术后行预防性胆囊切除术的研究。检索时限为建库至2020年12月。采用主题词和自由词进行检索。英文检索词包括：cholelithiasis、bile duct stone、common bile duct stone、sphincterotomy、endoscopic sphincterotomy、endoscopic cholangiopancreatography、cho -lecystectomy、gallbladder resection。中文检索词包括：括约肌切开术、胆囊切除术、胆管结石、胆总管结石。手工检索相关文献的参考文献。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：（1）研究类型：随机对照研究或回顾性研究；（2）研究对象：患有胆总管结石；（3）干预措施：内镜下成功取出胆总管结石后行胆囊切除或胆囊原位保留；（4）结局指标：主要结果为预防性胆囊切除术组和胆囊原位保留组病死率，次要结果为两组患者胰腺炎、胆管炎以及住院时间。

1.3 文献筛选和数据提取

两名研究员根据标准化的抽取表单独立抽取数据。若出现分歧则与第三名研究员进行协商解决。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息：研究者、出版年、国家、研究类型；（2）受试者的年龄、性别和干预方式；（3）结局评价指标。

1.4 质量评价

两名研究员使用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表（Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS）和Cochrane handbook 5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具，评估研究的质量和偏倚风险。

1.5 统计学分析

采用Stata 12.0 软件对所有结局指标进行分析。二分类变量使用两组事件数和患者数计算风险比（risk ratio，RR）和95%可信区间（confidence interval，CI）。连续性变量使用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）和95%CI表示。异质性检验采用χ2检验和I2统计。P＜0.05 或I2＞50%，则研究间具有显著异质性。根据I2对异质性进一步量化分类，I2为25%、50%和75%分别表示低、中和高异质性。采用逐一排除法进行敏感性分析。采用Egger检验和剪补法评价发表偏倚。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

文献检索后共获得中英文文献3 832篇。去除重复发表以及阅读标题和摘要后剔除3 709篇。对123篇论文进行全文阅读后，最终纳入12篇[4-15]，包括8篇随机对照试验[6，8-10，12-15]和4篇回顾性研究[4，5，7，11]，共纳入13 748例受试者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价

纳入研究的基本特征见表1，随机对照研究的偏倚风险评价结果见表2，回顾性研究的偏倚风险评价结果见表3。

表1 纳入文献的基本特征

表2 Cochrane偏倚风险评估

表3 NOS量表评估结果

2.3 Meta分析

2.3.1 病死率：11 项研究[4-10，12-15]报道了共13 454例患者的全因病死率。采用固定效应模型进行分析（I2=22.7%，P=0.227），结果显示，与预防性胆囊切除术相比，胆囊原位保留导致病死风险显著增加（RR0.58，95%CI0.44～0.77，P＜0.001）。见图2。

图2 胆囊切除术组和胆囊原位保留组死亡率比较的Meta分析

2.3.2 胰腺炎：8 项研究[6-10，12-14]报道了共12 946例患者的胰腺炎发生率。采用固定效应模型进行分析（I2=0，P=0.986），结果显示，与预防性胆囊切除术相比，胆囊原位保留后胰腺炎发病率显著增加（RR0.37，95%CI0.27～0.52，P＜0.001）。见图3。

图3 胆囊切除术组和胆囊原位保留组胰腺炎发生率比较的Meta分析

2.3.3 胆管炎：11项研究[5-15]报道了共13 438例患者的胆管炎发生率。采用固定效应模型进行分析（I2=2.8%，P=0.414），结果显示，与预防性胆囊切除术相比，胆囊原位保留导致胆管炎发生率显著增加（RR0.34，95%CI0.29～0.41，P＜0.001）。见图4。

图4 胆囊切除术组和胆囊原位保留组胆管炎发生率比较的Meta分析

2.3.4 住院时间：6 项研究[8-10，12，13，15]报道了共824 例患者的住院时间。采用随机效应模型进行分析（I2=68.4%，P=0.007），结果显示，与预防性胆囊切除术相比，胆囊原位保留住院时间显著降低（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001）。见图5。

图5 胆囊切除术组和胆囊原位保留组住院时间比较的Meta分析

2.3.5 敏感性分析：采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示，病死率、胰腺炎、胆管炎和住院时间结果稳定性较好。

2.3.6 发表偏倚：针对住院时间这一结局指标绘制漏斗图，结果显示，各研究点左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚（见图6）。因此，采用Egger检验评估发表偏倚，结果显示，住院时间（P=0.937，95%CI-12.56～11.83）不存在发表偏倚。此外，运用剪补法增补虚拟文献评估发表偏倚对Meta分析结果的影响，对于住院时间剪补前随机效应模型所得（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001），减补后所得（SMD 0.51，95%CI0.26～0.77，P＜0.001），剪补前后效应量无差别，提示结果稳定（见图7）。

图6 住院时间漏斗图

图7 住院时间剪补法修正后漏斗图

3 讨论

与采取胆囊原位保留的CBD患者相比，EST后胆囊切除术将胆道事件发生率从21%～47%减少到2%～7%[10]。由于胆道疼痛、胆囊炎或复发胆管结石的频繁发作，近一半采取胆囊原位保留的患者不得不接受随后的胆囊切除术或额外的内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）。此外，胆囊原位保留患者的开腹手术几率可能更高[6]。本研究通过Meta分析评价了EST术后行胆囊切除术的效果，结果表明，胆囊切除术显著降低了患者发展为胰腺炎和胆管炎的几率，最重要的是，EST术后行胆囊切除术的患者病死率显著下降（P＜0.001）；但胆囊原位保留患者的住院时间低于胆囊切除术的患者。

EST术后采取胆囊原位保留的一个常见原因是胆囊切除术并发症风险较高。然而，Friss等[16]发现，在ERCP后24 h内的胆囊切除术似乎降低了从腹腔镜到开腹胆囊切除术的转化率。早期腹腔镜胆囊切除术不会增加病死率、围手术期并发症或住院时间，相反，它可降低疾病进展的风险。最近的一项队列研究报道称，接受EST治疗的CBD患者中约有一半从未接受过胆囊切除术，但胆囊原位保留会导致患者再次发生胆道事件[17]。如果建议患者采取预防性胆囊切除术可能会使患者的病死风险降低，那么选择EST术后胆囊切除术的患者可能会更多。

研究表明，EST术后没有接受胆囊切除术的患者在以后的生活中发生胆囊炎的可能性要高出9倍。在随访期间，胆囊原位保留组中约26.5%的患者最终接受了胆囊切除术。此外，高达50%的此类患者可能需要开腹或腹腔镜手术[10]。本Meta分析发现，与预防性胆囊切除术患者相比，胆囊原位保留患者复发胆管炎的可能性增加了一倍以上。预防性胆囊切除术显著降低了胆道事件的发生风险，即使在合并有癌症、心力衰竭、肝病等重大疾病的老年患者中也是如此。在胆囊切除术组中，严重的术后并发症如心肌梗塞、肺栓塞、肺炎等并不常见[7]。根据这些结果，CBD患者应在EST术后采取预防性胆囊切除术。

本研究的局限性：（1）随机对照研究和回顾性研究都纳入到这项分析中，难以从一个偏倚风险量表上来推断每一项研究的研究质量；（2）各研究中结石的病因和位置不同，包括患者群体的差异，缺乏长期随访，可能导致一定的临床异质性；（3）纳入的随机对照研究样本量相对较小，可能放大阳性结果。

综上所述，对于选择内镜下十二指肠括约肌切开术的胆总管结石患者，接受预防性胆囊切除术可显著降低病死率、胰腺炎和胆管炎的风险。受纳入研究的数量和本次分析的局限性影响，上述结论仍需开展更多高质量研究予以验证。

作者贡献：王建参与了构思和设计，汪源和施倩雯负责收集、分析和解读了数据。所有作者都同意对工作的各个方面负责。