黎嘉雯 王谨敏

抑郁症（Major depressive disorder，MDD）是一种常见的严重损害身心健康的精神障碍类疾病。根据我国相关流行病学调查显示，中国抑郁障碍终生患病率为6.8%（95%CI5.8%～7.8%），女性终生患病率是男性的1.44倍，但只有9.5%的患者进行过治疗，其中仅0.5%得到充分治疗[1，2]。目前研究发现，MDD存在明显的社会功能损害，同时可能存在大脑的结构及功能缺陷，并且发生异常的脑结构及功能区域可能位于“额叶-边缘系统”区域[3，4]。

目前临床诊治MDD的方式主要为精神量表评估、血液化验数据的客观性指标分析等，依赖于临床医师的经验与客观判断。随着医学的发展，神经影像学技术日渐成熟，为神经、心理疾病等影像学研究提供了有力保障。多模式神经影像技术能够对脑结构与脑功能的异常变化进行分析。神经影像学技术的非侵入性检测使得其在临床对MDD的诊治手段更丰富，可提供给临床医生准确识别与诊断MDD方法，从而起到了关键性的辅助作用。本研究对MDD与脑结构、脑功能神经影像学方面的研究进展做一综述，以期为明确MDD发生机制及优化诊疗方案提供新方向。

1 MDD与脑结构影像学研究

MDD的脑结构影像学研究目前多集中在与情感调控有关的额叶边缘区域。额叶作为大脑的情绪、思维和行为调节中枢，与MDD的发生密切相关；海马是参与情绪控制和记忆功能的边缘结构；杏仁核位于边缘系统皮层下，负责情绪生成与感受，参与情绪的产生与感知；扣带回是构成情绪整合与自主神经功能调节相关的关键部位。额叶边缘结构异常可致脑区相关功能缺陷，从而使情绪调节障碍，并表现出MDD的相关症状如心情沮丧、兴趣丧失及缺乏活力。结构磁共振成像（Structural magnetic resonance imaging，sMRI）扫描脑区的皮层形态、灰质体积，根据研究的需要，将其划分为基于体素的形态学测量分析方法（Voxel-based morphometry，VBM）计算灰质体积。基于表面的形态学测量分析方法（Surface-based morphometry，SBM）测量皮层厚度。弥散张量成像（Diffusion tensor imaging，DTI）通过评估神经细胞组织中水分子的扩散，反映脑白质束的方向与完整性，是判断脑白质纤维束是否受损的敏感指标，分子各向异性（Fractional anisotropy，FA）为常用分析指标。DTI较普通MRI技术稍有优势，能够呈现后者无法显示的脑白质微结构异常。总之，脑结构的变化对于研究MDD病理生理学基础有重要指导意义。

1.1 额叶 额叶区域的体积变化被认为是MDD中表现出解剖异常的常见区域，包括体积、皮层厚度等异常[5]。Grieve等[6]利用VBM对MDD患者脑区结构变化进行分析，结果显示，MDD患者前额叶回路区域（包括前额叶皮层、眶额皮层）灰质体积较对照组减少。有研究表示前额叶皮层的体积减少可能是压力和抑郁引起的神经元和神经胶质细胞的破坏和萎缩所致[7]。此外，额叶的皮层厚度也和MDD有关，Ducharme等[8]研究表明焦虑/抑郁评分与亚临床焦虑/抑郁症状儿童（＜9岁）的前额叶皮层厚度呈负相关。在一项MDD与治疗相关的脑结构变化的研究中，使用文拉法辛治疗三个月后，经MRI扫描MDD患者脑区发现，抑郁症状的改善和额叶的灰质体积增加有关[9]，提示经抗抑郁药物治疗后额叶灰质体积增加。另一项关于首发未用药MDD患者的脑白质结构研究的Meta分析表明，与健康对照组相比，MDD患者右额上回、颞下回的脑白质FA值显著降低，而右额上回及内囊前肢的FA值降低与抑郁症状严重程度和持续时间呈负相关[10]。可见，神经影像学能够了解MDD患者的额叶形态变化，额叶作为重要的情绪调节中心，其结构异常变化可以解释MDD患者愉悦感丧失的核心症状，并可成为临床症状评估和及早介入治疗的目标。

1.2 海马 神经影像学研究表明，海马结构的变化是MDD病理生理的基础[11]。目前多项研究结果均发现MDD患者海马体积减小[12，13]。MDD患者海马体积减小的病因尚不明确，现今主要有神经营养缺乏假说、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活、谷氨酸能介导神经元损伤和突触可塑性的基因缺陷、促炎因子通过血脑屏障对参与情绪调节的大脑区域（例如海马、杏仁核、前扣带皮层等）产生神经毒性作用[14～16]。而慢性压力会降低脑源性神经营养因子的表达并导致某些边缘结构的萎缩，包括在MDD患者中观察到的海马体和前额叶皮层[17]。抑郁症状严重程度和海马体积的减小也有关系，一项1 936例成人的抑郁症状与海马体积相关的研究显示，抑郁症症状快速自评量表（Quick inventory of depressive symptomatology-self report，QIDS-SR）评分升高与海马体积减小有关，并且在中度抑郁人群中更为明显[18]。彭靖等[19]研究发现初次发作的MDD患者的海马旁回脑白质FA值显著降低，脑白质纤维完整性破坏，进而引起海马体功能障碍，出现相应的情感、认知功能缺陷。

关于海马体萎缩与MDD的关系研究数据不一。一项针对MDD家族史风险的研究发现，存在高抑郁风险的健康女性海马体积减小[20]。而Schmaal等[21]研究发现，海马体积减小主要出现在复发和（或）早期发作（＜21岁）的MDD患者中，在首发患者中则未发现以及在晚发（＞21岁）的MDD患者中不明显，表明海马体的损伤源于疾病的反复发作。还有研究发现，海马体积的减小是多年抑郁、创伤后应激障碍或慢性应激的累积过程[22]。临床证据表明，海马体积可作为疾病状态的生物标志物，Arnone等[23]研究发现，MDD患者使用西酞普兰进行为期8周的抗抑郁治疗，通过VBM分析计算得出海马灰质体积较服药前增加。综上，基于结构影像学研究表明，海马体在MDD发病、疾病进展及疗效评估等方面有至关重要作用。

1.3 杏仁核 杏仁核几乎与大脑皮层的每个部分都有联系。既往研究发现，杏仁核在调节压力和神经内分泌反应中起关键作用[24]，并且容易受到压力本身的神经毒性影响[25]，而压力是MDD的易感因素之一。有研究表明，MDD会影响杏仁核的体积和形态。如Ancelin等[26]研究发现MDD患者杏仁核灰质体积减小，且男性抑郁患者更明显。一项关于MDD患者与健康对照者的杏仁核体积变化的研究发现，与健康对照组相比，MDD患者的两侧杏仁核体积均减小[27]。而抑郁症状的严重程度也会影响杏仁核的体积，Daftary等[28]研究发现，在18～39岁年龄段的抑郁人群中，QIDS-SR评分与杏仁核体积呈负相关。焦虑症状可能是MDD与杏仁核结构缺陷之间的重要影响因素，Yang等[29]通过VBM分析比较MDD患者和健康对照组之间的结构体积差异，结果表示右侧杏仁核灰质体积减少与女性MDD患者的焦虑评分显著相关（r=0.32，P＜0.05）。另外，在精神分裂症和双相情感障碍患者中使用DTI分析发现，杏仁核及内侧眶额皮质FA值降低[30]。提示精神障碍患者存在脑白质结构受损。杏仁核体积的异常变化经过抗抑郁治疗后会得到好转，Hamilton等[31]发现，杏仁核体积减少的MDD患者接受抗抑郁药物治疗后杏仁核体积增加。杏仁核的体积改变，进一步证明了其在MDD神经生物学机制中的关键作用。

1.4 扣带回 扣带回是边缘结构的一个重要组成部分，其由前、后两个部分构成。其中前扣带回主要负责情感处理，并且和杏仁核、岛叶、伏隔核区域相互连接。膝下前扣带回皮层是前扣带回的亚区，是参与负面情绪调节和抗抑郁治疗反应的关键节点[32]。Roelofs等[33]使用DTI研究抑郁焦虑共病的青少年脑白质微观结构变化过程发现，右扣带回和放射冠的FA基线水平降低与抑郁症状降低程度有关，但放射冠中基线平均扩散率和径向扩散率升高与抑郁程度的降低相关。在一项大样本研究中使用SBM方法观察MDD患者与健康对照组在皮层厚度方面的差异，结果表明，MDD患者的前后扣带回皮层厚度较健康对照组均减少[34]。一项针对MDD患者皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路体积的研究表明，MDD患者的前扣带回体积显著减少，膝下前扣带回的体积在接受抗抑郁药物治疗的MDD患者中明显大于未接受药物治疗的MDD患者[35]。扣带回的结构变化可以预测抗抑郁治疗反应，即灰质体积越大，症状改善速度越快[36]。大脑结构变化和疾病之间的关系表明，结构形态的变化是一种状态相关而不是特征相关的标记，因此可能经治疗后是可逆的。扣带回的形态异常为揭示MDD发生的潜在神经生物学机制提供客观证据。神经影像技术可以帮助临床对比了解药物治疗前后效果，并从中分析脑区功能的治疗机制。

MDD患者除了存在额叶边缘结构的异常，同时也存在其他脑区结构异常。一项包含48篇VBM研究的Mate分析结果表明，MDD患者脑部多个区域（包括岛叶、颞上回、额下回和丘脑）的体积减少[37]。岛叶参与社会情感体验和认知功能，颞上回与语言网络相关，丘脑通过参与情绪调节机制，对MDD的预后起到重要作用，这些脑区的体积异常可能反映MDD患者存在沟通障碍和不良精神刺激及较少参与社会活动。因此，这可能是导致MDD发生以及认知功能缺陷的潜在危险因素。纹状体由尾状核和豆状核以及伏隔核等组成，涉及情感和奖励处理功能。Bora等[35]研究发现，MDD与伏隔核和苍白球的灰质体积减小有关，这表明纹状体的结构改变与其表现出的抑郁症状有一定关系。如上所述，根据神经影像学研究表明，脑区的各个结构异常与情感障碍的发生有一定关联。

2 MDD与脑功能影像学研究

功能磁共振成像（Functional magnetic resonance imaging，fMRI）是神经精神疾病中常用的神经成像手段，通过脑内的血氧水平反映受试者在休息或执行情感及其他任务时大脑区域的神经元活动。结合不同实验方案，分为静息态fMRI（Resting-state functional MRI，rs-fMRI）和任务态fMRI（Task-state functional MRI，ts-fMRI）。fMRI可无创地分析脑区神经元活动的同步性、自发性、连接性等特征，从而进一步探讨脑影像学在MDD发病机制上起到的重要作用。

2.1 rs-fMRI rs-fMRI主要研究局部脑区功能活动和不同脑区之间的功能连接。通常使用局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）、低频振幅（Amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、分数低频振幅（Fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）、功能连接（Functional connectivity，FC）等指标评估疾病与相应脑区之间的情况。

ReHo通过研究脑区自发的神经元活动同步性，使之客观地反映出大脑功能状态。在静息状态下，使用ReHo方法可发现MDD患者大脑活动异常。Yang等[38]研究发现MDD患者的小脑右前叶ReHo值较健康对照组明显降低。此外，也有证据表明，小脑除了具有运动功能外，还参与情绪调节[39]。在一项首发单、双相MDD患者脑局部一致性分析的研究中发现，MDD患者右前扣带回和中央后回的ReHo值较对照组降低，而右前扣带回的ReHo值与汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关[40]。提示前扣带皮层ReHo值降低可能是MDD中认知和情绪调节受损的潜在机制。

ALFF反映神经元自发活动水平高低。一项MDD和双相情感障碍中大脑活动差异的Meta分析显示，MDD患者的内侧眶额皮层、前额叶皮层、前扣带回的ALFF值增加，而双侧岛叶延伸至纹状体和小脑、左缘上回的ALFF值降低[41]。其中眶额皮层、岛叶、纹状体是情绪网络的重要组成部分，参与情绪与奖赏处理方面的信息活动，ALFF值的异常表明这些脑区可能存在功能缺陷。fALFF是ALFF改进的方法，对神经元活动的检测具有更高的敏感性和特异性[42]。李轶等[43]研究发现，在首发未服药MDD患者的脑区中发现右颞下回、额中回、小脑、梭状回及左侧楔叶的fALFF值升高，右额中回fALFF值降低。由此看来，异常神经元活动存在于广泛的大脑区域。提示这些非典型功能区域的神经元活动异常可能是MDD的一个潜在生物学机制。

FC可衡量不同大脑区域之间的功能整合。Wang等[44]选取左右杏仁核作为感兴趣区域，结果显示，具有自伤史的MDD患者的杏仁核与腹内侧前额叶皮层之间的FC值较健康对照组降低，说明杏仁核-前额叶皮层环路可能是干预自伤行为的潜在标靶。研究发现，与奖赏及主观愉悦有关的内侧眶额皮质与颞极、颞下回、海马旁回和梭状回区域的FC值较对照组降低[45]，进一步解释了MDD患者快乐感觉减少的部分原因。国外研究发现，在社会认知任务期间，相对于健康对照组，有MDD家族史的患者伏隔核、左背外侧及腹内侧前额叶皮层和小脑亚区的FC值增加[46]。可知，小脑在处理认知、情感和奖赏方面起着关键作用，并且与各种主情感障碍的脑区相联系。一项观察青少年抑郁症岛叶相关的静息状态FC研究表明，以右侧后岛叶皮层为感兴趣区域构建种子点，MDD患者表现出双侧枕中回、舌回、距状皮层、中央前回及后回、边缘上区的FC值明显降低[47]。提示脑区的FC异常也是MDD发病的重要影响因素。

2.2 ts-fMRI ts-fMRI是根据受试者在不同任务如情绪、奖励、认知及其他任务时获取大脑的活动信息，分析各脑区之间的差异，不同任务类型下相同受试者所激活的脑区结果可能不一致。宋筱蕾等[48]研究发现，首发中轻度的MDD患者经过抗抑郁治疗后，采用负性面孔表情刺激任务，结果显示MDD患者的左颞下回、右颞中回及额中回等脑区较健康对照组激活增强，对负面情绪的处理得到改善。另一项运用面部情绪处理任务与归因任务观察MDD患者脑区激活情况的研究表明，MDD患者存在功能紊乱的归因特征，即MDD患者倾向于将消极事件归因于自己，将积极事件归因于外部环境。内部和外部因果归因都与楔前叶激活增加有关，在情绪调节任务中应用特定的因果归因时，楔前叶可以调节消极和积极情绪。这表明应用因果归因可能是MDD治疗中一种有效的情绪调节策略，接受指导性归因策略后会改善功能失调的归因特质，同时说明MDD患者接受心理治疗后可有效改善负面情绪[49]。ts-fMRI能够获取MDD患者在特定任务下所激活的脑区情况，为探讨MDD的生理病理机制提供了进一步见解。

3 总结与展望

MDD相关脑区结构和功能异常在神经影像技术下得以更清楚的剖析。脑结构影像学可检测大脑皮层、灰质及脑白质的变化，能发现多种病变引起的脑组织形态学改变，脑功能影像学揭示大脑功能改变情况，为进一步明确疾病发病机制以及临床评估疗效提供依据。除了本研究中所论述的神经成像技术，还有关于正电子发射断层成像以及脑代谢的研究。但是，目前关于MDD的影像学研究还存在一些缺陷，如结构方面对皮层形态的研究较少，在脑功能方面应深入到各个脑区研究，避免涉及功能区域太过广泛，而对于正电子发射断层成像和脑代谢的研究应可进一步改善其实用性，对于逐步完善诊治MDD的方法将发挥重要作用。神经影像技术可以阐明MDD的发病机制，是继量表评估、血液生化后的新生检查手段。神经影像学数据中的生物标志物不仅具有特异性，同时为明确MDD潜在的神经元机制以及抗抑郁药物的应用提供新靶点，对今后探索抑郁症的规范化诊疗方案具有重要意义。