李靖 王斌 陈彦飞

广州医科大学附属肿瘤医院泌尿外科 广州 510095

膀胱癌的发病率居泌尿系恶性肿瘤的首位，其中非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)占初发膀胱肿瘤的70%。经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)为首选的治疗方案，术后需常规行细胞毒药物或免疫制剂如卡介苗(BCG)膀胱内灌注；但即使采用一线灌注方案的BCG治疗，其复发率仍近40%[1-2]。膀胱热灌注化疗(hyperthermic intra vesical chemotherapy HIVEC)是在普通细胞毒药物膀胱灌注化疗基础上，将化疗药物加热至设定温度，使化疗药物在与膀胱组织细胞发生作用时处于相对较高的温度，以提高化疗药物的热动力学效应和灌注效果[3]。有研究显示，对中高危NMIBC患者，采用HIVEC可提高药物的有效性，减少2 a无病复发率，而且对BCG治疗失败者仍有一定疗效[4]。目前，HIVEC已在国内外多个中心常规开展，随着疗效的不断提高，HIVEC的舒适性与安全性已逐渐成为临床关注的热点。我们采用生命质量量表，对本中心实施HIVEC治疗与普通膀胱灌注化疗患者的生命质量进行评价与比较，以期为优化临床决策提供证据支持。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2015-03—2020-03于我院行TURBT的患者为研究对象。纳入标准：(1)根据欧洲泌尿外科指南明确病理诊断为中高危NMIBC患者。(2)无精神疾病、药物滥用或认知障碍，有自主行为能力。(3)自愿参加本研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)合并上尿路肿瘤或膀胱原位癌者。(2)年龄<18岁或预期寿命<30个月，体力状况计分(ECOG评分)≥2分。(3)合并有不稳定膀胱者。所有患者入组前均由医师向患者及其家属充分说明病情、治疗方案及风险，最终根据患者及其家属意愿分为HIVEC组及普通膀胱灌注化疗组(普通灌注组)。2组患者均于TURBT术后2周内行首次治疗。HIVEC组：采用BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗仪。药物为丝裂霉素40～80 mg，溶于500 mL无菌水，治疗温度(45±0.5)℃，灌注时间1 h，诱导灌注为1次/周，完成灌注4～6次，维持灌注为继续行HIVEC或常规膀胱灌注化疗持续1 a。普通灌注组：丝裂霉素40 mg或表柔比星50 mg，溶于50 mL生理盐水，膀胱内保留1 h，常规行诱导灌注及维持灌注持续1 a。

1.2调查方法由主管医生将问卷发放给患者，说明调查的目的与内容等，问卷当场收回。问卷中的一般资料包括：患者的性别、年龄、职业、文化程度、医保类型及复发风险分层。生命质量量表采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表EORTC QLQ-C30 V3.0(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 version 3.0)及非肌层浸润性膀胱癌患者生命质量特异性模块QLQ-NMIBC 24(24-item non-muscle-invasive bladder cancer module)[5-6]。EORTC QLQ-C30 V3.0由30个条目组成，分为15个领域，其中5个功能领域(躯体、角色、认知、情绪和社会功能)、3个症状领域(疲劳、疼痛、恶心及呕吐)、1个总健康状况，以及6个单一条目(气促、失眠、食欲缺乏、便秘、腹泻和经济困难)。生命质量特异模块QLQ-NMIBC 24包含24个条目，6个领域(泌尿症状、精神状态、未来看法、腹部胀气、灌注问题、性功能)，全部为症状型。为方便比较，对QLQ-C30 V3.0和 QLQ- NMIBC 24的各项原始得分经线性公式转换为0～100分。总健康状况和功能领域的得分与生命质量状况正相关，即得分越高表明生命质量越好；症状领域得分与生命质量状况负相关，即得分越高表明生命质量状况越差。对每位患者TURBT术前及术后3个月行膀胱镜检查时分别进行问卷调查以评定生命质量。

2 结果

2.1基本人口学特征本研究共纳入132例患者，每组66例，均完成至少4次的诱导灌注治疗，并按要求完成TURBT术前及诱导灌注完成后的生命质量评价。其中104例(仅3例女性)患者回答了至少1项有关性功能领域的问题。排除女性患者，剩101例患者，占患者总数的76.5%。基本人口学资料见表1。2组患者在性别、年龄、文化程度、医保类别及患者风险组分层[7]方面的差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者的基本人口学资料比较(例)

2.2各组患者灌注前与灌注后的组内和组间比较2组患者在QLQ-C30 V3.0量表中的社会功能评分均明显降低，而在疼痛领域的评分明显升高。在QLQ-NMIBC 24量表中，泌尿症状、灌注问题在灌注后均明显增加。而HIVEC组患者在治疗后的情绪功能及未来看法领域得到明显改善，但在经济困难领域明显加重。在TURBT术前的量表评分比较中，HIVEC组患者在情绪功能及总健康状况领域均明显低于普通灌注组，失眠和未来焦虑症状的评分均高于普通灌注组。诱导灌注治疗后的量表分析中，2组患者在绝大部分领域内差异无统计学意义，但在疼痛、失眠、经济困难及泌尿系症状领域与普通灌注组有显著差异(P<0.05)。见表2、表3。

表2 HIVEC组与普通灌注组QLQ-C30 V3.0生命质量评分比较

表3 2组QLQ-NMIBC 24生命质量评分比较

3 讨论

膀胱灌注化疗是NMIBC患者TURBT术后的常规治疗，能减少术后复发及肿瘤进展，其疗效已得到欧洲泌尿外科指南的推荐及国内专家组的认可[4,8]。随着“生物医学模式”转变为“生物-心理-社会医学模式”，个体健康评价不再是单纯的病情和生存期观察，生命质量评价日益受到重视[9]。上世纪80年代后，生命质量测评被广泛应用于医药卫生领域并提出了健康相关生命质量概念[10]。欧洲癌症治疗研究组织要求癌症疗效评价中必须包含生命质量[11]。针对膀胱癌，该组织开发了2种相关的生命质量评测量表，分别为针对NMIBC患者的QLQ-NMIBC24，以及针对肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的QLQ-MIBC3030[12]。目前，对于TURBT术后接受膀胱灌注化疗患者的生命质量的研究仍然缺乏，尤其对于HIVEC患者的研究更是空白。我们采用生命质量核心量表EORTC QLQ-C30 V3.0以及QLQ-NMIBC24对该部分患者的生命质量进行评估，并对相关问题进行阐述。

本研究结果显示，2组患者术前的一般资料及大部分生命质量相关领域的评分大体相同；但对未来结果感到紧张或担忧的患者，以及经济条件较好的患者更愿意选择HIVEC治疗。2组患者在灌注后，其社会功能评分减低，泌尿症状、膀胱区疼痛及灌注问题的症状领域评分明显增加，说明膀胱灌注化疗会明显减低患者的生命质量，但患者总的健康状况评分无明显差异，与有关研究的结果相同[13-14]。HIVEC在膀胱区疼痛、失眠及泌尿症状方面较普通灌注组评分明显升高，尤其在经济困难领域内，HIVEC组明显升高，说明目前HIVEC治疗费用较高，给患者造成了不小的经济压力，未来在灌注耗材的改良及化疗药物的选择方面仍有很大的改进空间。由于中国人群对性问题比较含蓄，并且本研究入组患者大多数为老年人(年龄≥61岁)，使部分人群尤其女性患者拒绝回应相关领域问题，而导致TURBT术前性功能基线评分低于国外相关文献[6,15]。值得注意的是，HIVEC组患者治疗后情绪功能及未来看法领域得到了明显改善，可能与患者术前受陌生的周围环境与人群影响，同时对自身病情、治疗方案及预期疗效的了解有限，易产生恐惧、悲观、焦虑、抑郁等负性心理情绪有关[16]。我们在HIVEC治疗过程中，根据患者的情况，采取针对性、个体化的干预措施，通过耐心讲解及微信软件随访，给予患者充分的心理与信息支持，降低了因疾病和临床治疗导致的负性创伤和功能受损。

本研究入组患者均按计划完成至少4次诱导灌注，按照CTCAE标准，绝大多数不良事件的严重程度为1～2级，给予对症治疗即可缓解，不需延长住院时间，表明HIVEC治疗及普通膀胱灌注化疗都具有良好的安全性与耐受性。即使少部分患者出现较重的泌尿系症状(CTCAE 3级)，可采取减少化疗药物灌注浓度或调整HIVEC灌注流速以顺利完成灌注治疗。

综上所述，在NMIBC患者术后不同膀胱灌注方式的治疗及效果评估中，患者的生命质量不容忽视。应根据患者的个体差异予以相应的治疗。在膀胱诱导灌注期间患者的生命质量有所下降，医务人员应加强沟通，使患者充分了解治疗方案及注意事项，减少其治疗中的负面情绪；同时注意患者的临床症状，予以及时重点干预，以提高其生命质量。