顾 峰，吴艳芬，赵歆晖，侯照远，王志宏，齐华林

（1.上海交通大学医学院基础医学院，上海 200025；2.上海市浦东新区人民医院肾内科，上海 201200）

血液透析是一种有效的肾脏替代治疗方式，但维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者的病死率为5%～27%[1]。有研究发现，血液透析治疗本身对人体有一定的危害[2]，MHD患者体内普遍存在微炎症状态[3]，其与MHD患者的预后及生存质量密切相关[4]。流行病学调查结果显示，有26.3%的终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者会合并慢性心力衰竭[5]。VILLANUEVA等[6]发现，血清降钙素原（procalcitonin，PCT）水平对无明显感染心力衰竭患者的长期预后和再住院风险具有独立预测作用。PCT一般作为炎症[7]及可能的心力衰竭标志物[8]，与MHD患者全因死亡关系的研究较少。为此，本研究拟探讨PCT水平与MHD患者全因死亡的关系。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2019年5月1日—2020年10月31日上海市浦东新区人民医院进行MHD的患者160例，其中男90例、女70例，年龄28～90岁。入组标准：年龄＞18岁；透析时间≥6个月；行MHD，标准碳酸氢盐透析液；每周透析3次，单室尿素清除指数（single chamber urea clearance index，spKt/V）＞1.2；所有治疗和管理均参照改善全球肾脏病预后组织（the Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）临床实践指南进行。排除标准：年龄≤18岁；透析时间＜3个月；严重心血管疾病患者；肝功能异常患者；心、脑、肺等器官的严重并发症及急慢性感染、恶性肿瘤患者；近期手术、外伤、大面积烧伤等影响血清PCT水平的非感染性疾病患者。160例MHD患者中有152例患者的透析通路为自体动静脉内瘘，8例患者采用半永久导管。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 收集所有患者性别、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、吸烟史、原发疾病（慢性肾炎、高血压肾炎、糖尿病肾炎等）、合并症（高血压、糖尿病、心血管疾病）、透析时间、相对容量清除、spKt/V、尿素氮清除率（urea nitrogen removal rate，URR）、透析前血压、透析前实验室指标[血红蛋白（hemoglobin，Hb）、白蛋白（albumin，Alb）、白细胞（white blood cell，WBC）计数、单核细胞绝对值（the absolute value of monocyte，MO#）、总胆红素（total bilirubin，TB）、钠（sodium，Na+）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、钙磷乘积（Ca×P）、三酰甘油（triglyceride，TG）、胆固醇（cholesterol，Chol）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、氨基末端B型钠尿肽原（N-terminal B-type pronatriuretic peptide，NT-proBNP）、维生素D（vitamin D，Vit D）、PCT]的检测结果。根据纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级标准对160例MHD患者进行分级。

1.2.2 随访 对所有患者进行随访，从2019年8月1日开始，至2021年1月31日结束，随访时间为3～18个月，中位随访时间为8.4个月。随访终点为死亡或完成随访。

1.3 分组

采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线得出PCT区分死亡与存活患者的最佳临界值，以PCT＞最佳临界值为高PCT组，PCT≤最佳临界值为低PCT组。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，2个组比较采用独立样本t检验或t'检验。呈非正态分布的计量资料以中位数（M）[四分位数（P25～P75）]表示，组间比较采用Mann-WhiteneyU检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。采用二元Logistic回归分析评估高PCT水平的影响因素，分析时选用Forward：LR法，自动剔除P＞0.10的变量，排除缺失比例＞10%及2个组临床基本资料比较P≥0.1的变量，将单因素分析中P＜0.1的因素纳入多因素Logistic回归方程。绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用Log-rankχ2检验比较生存率。采用Cox比例风险回归分析评估PCT与MHD患者全因死亡的关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCT水平区分MHD患者死亡与存活的最佳临界值

160例MHD患者中，死亡24例、存活136例。ROC曲线分析结果显示，PCT区分MHD患者死亡与存活的最佳临界值为0.466 ng/mL，敏感性为70.83%，特异性为58.09%。以PCT＞0.466 ng/mL为高PCT组（74例），PCT≤0.466 ng/mL为低PCT组（86例）。

2.2 高PCT组与低PCT组一般资料比较

高PCT组透析时间和CRP水平均高于低PCT组（P＜0.01），其他项目2个组差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 高PCT组与低PCT组一般资料的比较

2.3 高PCT水平的危险因素分析

将P＜0.1的项目（TG、HDL-C、CRP）作为自变量，以高PCT水平为因变量，进行二元Logistic回归分析。单因素Logistic回归分析结果显示，TG和CRP水平升高是高PCT水平的危险因素[比值比（odds ratio，OR）值分别为1.225、1.182；95%可信区间（confidence interval，CI）分别为0.998～1.505、1.043～1.339]。多因素Logistic回归分析结果显示，CRP水平升高是高PCT水平的危险因素（OR=1.182，95%CI为1.043～1.339）。见表2。

表2 高PCT水平的危险因素分析

2.4 高PCT组与低PCT组生存率比较

高PCT组全因死亡率（23.0%）显著高于低PCT组（8.1%）（P＜0.05）。Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，高PCT组生存率显著低于低PCT组（Log-rankχ2=6.707，P=0.01；Breslow检验值为6.828，P=0.009）。见图1。

图1 高PCT组与低PCT组的Kaplan-Meier生存曲线

2.5 MHD患者全因死亡的危险因素

采用ROC曲线得出各项指标区分MHD患者死亡与存活的最佳临界值（年龄为68岁、Alb为38.6 g/L、WBC计数为5.59×109/L、MO#为0.66×109/L、TB为4.8 μmol/L、Cr为961 μmol/L、UA为0.462 mmol/L、PCT为0.466 ng/mL、TG为1.28 mmol/L、TC为3.68 mmol/L、HDL-C为1.17 mmol/L、CRP为1.35 mg/L、NT-proBNP为21 200 pg/mL）。因临床上高HDL-C为保护因素，低Alb为危险因素，所以HDL-C和Alb均以＞最佳临界值赋值为0，≤最佳临界值赋值为1；其他指标均以＞最佳临界值赋值为1，≤最佳临界值赋值为0；以有合并症赋值为1、无合并症赋值为0。对所有项目进行Cox比例风险回归分析。

单因素Cox比例风险回归分析中P＜0.1的项目有年龄、合并高血压、Alb、WBC计数、MO#、TB、Cr、UA、PCT、TG、TC、HDL-C、CRP、NT-proBNP。将以上项目列入多因素Cox比例风险回归分析，结果显示，高PCT水平、低Alb水平、高MO#水平、高NT-proBNP水平是MHD患者全因死亡的危险因素（P＜0.05），高TG水平是MHD患者全因死亡的保护因素（P=0.000）。见表3。

表3 MHD患者全因死亡危险因素分析

续表3

3 讨论

MHD是治疗ESRD的常用方法，也是延长患者生存时间的主要方法。随着透析技术的发展，ESRD患者存活率已明显提高，但MHD患者的全因死亡率是一般人群的6.5～7.9倍[9]，因此，寻找死亡危险因素一直是血液透析领域的研究热点。近年来，学者们研究了不同血清标志物与透析患者预后的关系[10-11]。MHD患者普遍存在的微炎症状态和心脏结构及功能的恶化是其重要的死亡预测因子，但关于血清PCT水平与MHD患者预后的报道较少。为此，本研究探讨了血清PCT水平与MHD患者全因死亡的关系。

本研究结果显示，高PCT组血清TG和CRP水平显著高于低PCT组（P＜0.01）；多因素Logistic回归分析结果显示，CRP水平升高是高PCT水平的危险因素（OR=1.182，95%CI为1.043～1.339）。提示高PCT水平与高CRP水平相关，与陈力平等[12]的研究结果一致。原因可能为：微炎症状态是一种温和、缓慢和持续的免疫炎症反应，主要表现为白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、CRP等炎症因子轻微升高[13]。微炎症状态是ESRD患者普遍存在的病理状态，在MHD患者中更为明显[3]。有研究结果显示，IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子可导致血清PCT升高[14]，而升高的PCT又可呈剂量依赖性地促使IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子水平升高[15]。因此，MHD患者的微炎症状态可能是导致CRP和PCT水平升高的原因。

雷莹等[16]的研究结果显示，心力衰竭是长期透析患者死亡的独立危险因素之一，随着透析时间的延长，因心力衰竭而导致的全因死亡率显著升高。本研究结果显示，高PCT组的透析时间长于低PCT组（P=0.001）。原因可能为：心力衰竭是MHD的严重并发症之一，随着透析时间的延长，心力衰竭的发生和严重程度可能会增加，而PCT作为可能的心力衰竭诊断标志物[17]和心力衰竭严重程度的标志物[18]，其水平会逐渐升高。由于本研究属于横断面研究，透析时间不能作为自变量纳入高PCT水平危险因素的分析中，因此透析时间与高PCT水平的具体关系及内在机制还需要进一步研究。值得注意的是，高PCT组与低PCT组NYHA分级差异无统计学意义（P＞0.05），原因可能与NYHA分级是较为主观的心功能分级标准，临床评估时可能存在一定的差异有关。因此，对于MHD患者心功能状态的评估需要更客观、全面的评估指标。

本研究Kaplan-Meier生存曲线分析结果显示，高PCT组生存率显著低于低PCT组（Logrankχ2=6.707，P=0.01；Breslow检验值为6.828，P=0.009）。单因素Cox比例风险回归分析结果显示，PCT作为连续型变量时，PCT水平升高是MHD患者全因死亡的危险因素（HR=7.099，95%CI为2.418～20.842，P=0.000）；多因素Cox比例风险回归分析结果显示，高水平PCT是MHD患者全因死亡的独立危险因素（HR=4.409，95%CI为1.757～11.064，P=0.002），提示PCT对MHD患者预后判断有一定价值。另外，作为传统微炎症标志物的CRP也被认为是血液透析患者死亡率的重要预测因子[19]，但本研究结果显示PCT对MHD患者的预后判断价值优于CRP。人体内CRP水平易受患者体质量变化、吸烟、饮酒及糖尿病史等因素的干扰，特异性较差[20]。CONTI等[21]的研究结果显示，PCT较CRP能更精确地评估血液透析患者的微炎症状态。因此，PCT在预测MHD患者微炎症状态及预后方面可能优于CRP。

本研究结果显示，低Alb是MHD患者发生死亡的危险因素，低Alb水平的MHD患者的死亡风险较高Alb水平的MHD患者增高6.279倍（HR=6.279，95%CI为1.758～22.420）。与SONG等[22]的研究结果一致。MHD患者普遍存在微炎症状态，导致蛋白质水平降低，影响患者的生存质量和生存率。其发病机制可能为：炎症细胞因子通过酪氨酸蛋白激酶2/信号转导和转录激活因子3（Janus protein tyrosine protein kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3，JAK2/STAT3）等信号通路抑制机体蛋白质合成[23]、促进蛋白质分解[24]，导致机体蛋白质储存减少；同时低Alb可导致患者免疫功能低下，增加感染风险，血液透析耐受性差，更易发生死亡。本研究结果显示，高MO#的MHD患者死亡风险增高了3.790倍（HR=3.790，95%CI为1.294～11.107）。血液透析患者外周血单核细胞环氧合酶-2（cyclooxyenase-2，COX-2）高表达，促进了患者微炎症状态的发展[25]。有前瞻性队列研究结果显示，单核细胞/淋巴细胞比值升高的血液透析患者的全因死亡风险升高了5倍[26]。因此，MHD患者单核细胞升高或能提示预后不良。由于本研究未纳入单核细胞/淋巴细胞比值，因此单核细胞/淋巴细胞对MHD患者预后的影响尚需进一步研究。本研究结果显示，高NT-proBNP水平的MHD患者的全因死亡风险增高了2.618倍（HR=2.618，95%CI为1.073～6.389），与HARRISON等[27]的研究结果[NT-proBNP＞20 000 pg/mL者的全因死亡风险增高3.92倍（HR=3.92，95%CI为1.42～10.82）]一致。B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）可有效评估正常人群全因死亡的风险，但在ESRD这一特定人群中，BNP水平往往会超过参考区间上限的20倍[28]，BNP对ESRD这一特定人群的全因死亡的预测或可通过调高其基线水平来实现。本研究结果还显示，高TG水平是MHD患者全因死亡的保护因素，这可能与MHD患者存在的“逆流行病学”现象[29]有关，即高BMI、高血压、高脂血症等患者反而具有更好的生存优势。

本研究尚存在不足之处：（1）由于本研究属于回顾性队列研究，所以不能说明PCT与MHD的因果关系，只能说明高PCT水平与全因死亡发生有关；（2）本研究纳入较多全因死亡的相关变量，但Cox回归分析未发现变量的共线性和交互作用，可能还存在未知的混杂变量；（3）血清 PCT水平在预测MHD患者全因死亡中的价值及其影响因素仍需多中心、大样本、前瞻性研究来进一步验证，以明确其与MHD患者预后之间的关系。

综上所述，高PCT水平可能是MHD患者预后的独立危险因素，并与高MO#、高NT-proBNP和低Alb水平有关，或可作为ESRD预后评估的指标之一。后续研究将着重于不同透析方式下PCT在MHD患者预后判断中的作用等方面。