解放军总医院第三医学中心眼科医学部成功完成首例人工玻璃体球囊植入手术

一名年仅20岁的武警战士，却面临眼球萎缩、濒临摘除的厄运。近日，解放军总医院第三医学中心眼科医学部眼科侯豹可、金鑫副主任团队成功为这名战士实施了首例“保眼”手术——折叠型人工玻璃体球囊植入术，避免了其承受眼球萎缩和摘除的后果。

两年前，武警战士小王无意中发现自己右眼模糊，但他却并未在意，以为休息一下就没事了，却未曾想视力越来越差，并且出现了右眼红、痛的情况。经医院检查发现右眼已经出现玻璃体积血、视网膜脱离、并发性白内障和青光眼。经过处理，右眼疼痛缓解，但眼球却逐渐出现了变白、变小的情况。

常规解决这个问题，只能采用眼球摘除、义眼安装。正值青春年华的小王对此无法接受，痛苦万分。他抱着最后一线希望，来到解放军总医院第三医学中心眼科医学部就诊。侯豹可、金鑫副主任团队经过认真评估和调研，决定为小王实施“折叠式人工玻璃体球囊（FCVB）植入”手术解决眼球萎缩的问题。然而，该技术在国内刚刚起步，解放军总医院尚未开展此项业务。手术团队向中心提交新技术的申请后，中心领导高度重视，本着“部队需要、官兵期盼，医院优先开展”的原则，加急完成审批流程。团队成员以最快速度为患者完善术前各项检查及评分，定制人工玻璃体球囊型号，联系厂家送货，终于在春节前一周成功为小王实施了右眼白内障摘除、折叠式人工玻璃体球囊植入术。

抽丝剥茧，追根溯源探病因

在治疗右眼萎缩的同时，专家团队也在思考究竟是什么原因导致右眼萎缩？团队成员剥茧抽丝不放过任何蛛丝马迹，经过细致入微的检查分析，终于确定为患者既往感染结核而导致右眼出现严重的视网膜静脉周围炎，因就诊延迟引发了一系列并发症。视网膜静脉周围炎常双眼发病，此时小王的左眼也出现了类似情况，但病情隐匿，专家团队在治疗右眼的同时为小王的左眼进行了眼底的激光治疗，有效地阻止了病情的进一步发展，确保左眼视力免受损害。

术后，小王右眼眼压恢复正常，对治疗效果十分满意，终于露出了久违的笑容。年轻的战士重拾生活信心，表示一定不辜负专家们的辛勤努力和组织的殷切期望，勇敢面对生活中的磨难，以积极乐观的心态投身到部队工作生活中。

（孟令蕊 金鑫 侯豹可）

研究揭示药物二甲双胍的作用靶点及分子机制

近日，中国科学院大连化学物理研究所中科院分离分析化学重点实验室生物分子功能与机制研究组研究员朴海龙团队，与中科院院士、厦门大学教授林圣彩团队/教授邓贤明团队合作，鉴定到二甲双胍直接作用的分子靶点为PEN2（γ-secretase的亚基），并进一步揭示了这一分子间的相互作用介导的溶酶体途径，激活AMPK的具体方式，阐释了AMPK相关途径在二甲双胍所介导的降糖、延长寿命和延缓衰老等功能上的重要作用。

二甲双胍作为治疗二型糖尿病的一线药物，可降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，且被发现具有能潜在地抵抗糖尿病引起的多种癌症的效果。而其分子靶点尚不清楚，限制了二甲双胍的研究与应用。

此工作中，科研人员通过合成二甲双胍的化学探针，从细胞中“钓”出了多种可能和二甲双胍结合的蛋白，并通过后续大量的分子生物学实验，最终找到一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。进一步研究表明，PEN2是二甲双胍通过启动溶酶体途径激活AMPK，达到降低脂肪肝、缓解高血糖、延长寿命等效果的关键。

近年来，朴海龙团队与林圣彩团队围绕细胞对营养物质与能量的感知机制以及相关疾病的代谢紊乱机制等取得了系列成果，发现和鉴定了细胞感应葡萄糖缺乏的溶酶体途径和所在的“葡萄糖感受器”，及其激活AMPK的方式，打破了传统的“AMPK的激活仅依赖于AMP浓度的变化”的认知（Nature、Cell Research）；基于研究发现的溶酶体AMPK通路，揭示了AMPK依赖于不同应激的状态的时空调控（Cell Research），阐释了钙离子通道TRPV介导了缩醛酶感知葡萄糖到AMPK激活的过程，让葡萄糖感知的通路全线贯通（Cell Metabolism）。

相关研究成果以Low-dose metformin targets the lysosome-AMPK pathway through PEN2为题，发表在《自然》（Nature）上。研究工作得到国家自然科学基金等的资助。

（中国科学院大连化学物理研究所）

脑机接口守护癫痫患者获新生

对于癫痫这一疾病，大家并不陌生。中国最新流行病学资料显示，全球大约有5000万名癫痫患者，其中近1/5在中国，癫痫已成为我国仅次于脑血管病的第二大神经科常见病。随着治疗的规范化，虽然有七到八成患者可以控制病情，但有这样一个群体——药物难治性癫痫患者，不仅饱受疾病的折磨，还面临着治疗手段有限的困境，给病患及其家庭都带来了极大的痛苦。近年来，这一困局有了新的解决方案。

脑起搏器，大脑焕新守护者

2022年2月25日，“高科技助力脑起搏器手术，脑机接口守护‘最强大脑’”活动在瑞金医院脑病中心举办。上海交通大学医学院附属瑞金医院癫痫综合诊疗中心主任徐纪文教授介绍，脑深部电刺激（DBS），俗称“脑起搏器”，也是一种广义的脑机接口。通过植入大脑中的细微电极发射电脉冲刺激脑内核团，进而达到控制患者症状的目的。不同的核团可以治疗不同的癫痫类型。它是神经调控治疗领域里程碑式的技术，迄今已经在临床使用超过三十年，在过往的临床应用中，脑起搏器技术主要用于帕金森病、特发性震颤等运动功能障碍领域的治疗，并已取得了非常好的疗效。

癫痫作为脑功能性疾病，是由于大脑的异常放电导致，因此科学家尝试使用微弱电脉冲刺激大脑相关靶点，从而影响相应的神经环路，发现可以很好地控制癫痫症发作。

徐纪文教授表示，经国内外临床应用发现，脑起搏器手术能够有效减轻癫痫发作，同时有效缓解药物引起的并发症，从而明显改善药物难治性癫痫患者的生活质量。他们在临床上还观察到某些部位的微电流刺激可以明显改善癫痫的异常放电。该疗法正以其微创、可逆、可调的优势，成为药物难治性癫痫患者的新希望。

药物难治性癫痫患者获新生

活动现场，数名脑起搏器术后患者通过线上分享的形式讲述了患病治病的心路历程和安装脑起搏器后的感受。

今年已近40岁的程先生（化名）来自江苏常州，20多年前，因为一次意外，15岁的他被确诊患上癫痫，这对于当时正值青春期的小程来说可谓是致命一击。为了治好自己的病，小程和家人跑遍了全国的大小医院，分别于2000年和2008年接受了2次癫痫病灶切除手术，并一直坚持服用多种抗癫痫药物，然而却效果甚微，病情发作愈发严重。

去年，几近绝望的小程慕名来到瑞金医院癫痫综合诊疗中心，寻求更好的治疗方案。在接受徐教授团队近两周的详细评估后，徐教授根据其癫痫病灶位置不明确的病情现状，建议小程可以考虑癫痫的最新治疗手段——脑起搏器手术。在专业诊疗团队的保驾护航下，小程的手术取得圆满成功，手术至今，半年多时间，经评估改善率高达95%，未再出现癫痫发作，手术不仅改善他的症状，也使小程全家恢复了往日的轻松与欢乐。

一体式诊疗构建智慧医疗新模式

2021年5月7日，上海首家公立医院癫痫中心——上海交通大学医学院附属瑞金医院癫痫综合诊疗中心成立，这是目前全国规模最大的癫痫外科诊疗中心之一。该团队包含神经外科医师、神经内科医师、儿科、电生理医师等，旨在为造福广大患者打造更为全面、规范、科学的癫痫治疗方案。

中心自成立以来，除了为常规药物难治性癫痫患者进行详细的术前致痫灶定位检查外，还为患者制定个体化的药物、微创手术和电生理调控等一体式诊疗方案，在癫痫及脑功能性疾病的治疗领域中积累了丰富的经验。此外，癫痫综合诊疗中心还配有全新的广电长程高清视频脑电图设备、智能神经外科手术机器人、手术显微镜、神经导航工作站等高科技手术设备，助力脑起搏器手术等微创外科手术安全、有效地开展。

徐纪文教授表示，药物难治性癫痫不等于无药可医，社会大众应重视癫痫疾病，以便早发现、早诊断、早治疗。相信随着高科技疗法的引进和医疗技术的积累，一定能让更多病患回归美好生活。

瑞金医院癫痫综合诊疗中心所在地，上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院院长陆勇表示，瑞金医院脑病中心自2018年成立以来，一直关注脑健康和创新技术在疑难性脑疾病方面的综合运用。难治性癫痫等功能性疾病是功能神经外科技术的靶疾病之一。脑起搏器技术依赖于发现新靶点和精准植入，在此方面瑞金癫痫中心已积累了丰富经验。近期创新的电极、脊髓电刺激等先进技术也将逐步进入临床，将造福于更多患者，为病患和所在家庭点燃生命希望之光。 （瑞金医院）

中山大学赵萌教授团队等开发的L-苯丙氨酸阿霉素有望成为新型治疗白血病的靶向药物

常规化疗和靶向药物是白血病治疗的主要手段，但常发于儿童和成人的急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）由于缺乏有效的靶向药物，较髓系白血病和B淋巴细胞白血病复发率高、预后差、更难治愈。大约20%的儿童T-ALL患者和50%的成人 T-ALL患者对一线治疗不敏感，严重影响病人的预后和生存率。近年来研究发现，肿瘤免疫干预治疗可有效提高白血病和实体肿瘤的治疗效果，如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CART）在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了较好的临床效果，但T-ALL尚无有效的免疫治疗干预手段。

肿瘤细胞干扰正常髓系细胞的发育路径，进而产生髓源抑制性细胞（MDSC）这一异常骨髓细胞群体，此群体通过抑制T细胞免疫监视功能促进肿瘤的进展和耐药。T-ALL患者骨髓中MDSC的数量显著增加，因此抑制MDSC结合常规化疗可能是提升T-ALL治疗效果的有效手段。研究证实降低MDSC细胞内的活性氧（ROS）水平是抑制MDSC产生的有效途径，但抗氧化治疗也会降低肿瘤细胞ROS水平，进而显著抑制化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，解析MDSC和肿瘤细胞代谢的差异性，开发细胞特异代谢通路的靶向干预治疗策略，是针对MDSC免疫治疗的核心问题。氨基酸代谢控制免疫反应、癌症和细胞代谢，并有报道提示氨基酸聚合物可以包裹化疗药物提高治疗效果。因此开发新型的氨基酸药物，将为血液系统恶性肿瘤治疗提供新的治疗策略。

近日，中山大学中山医学院赵萌教授团队联合生物医学工程学院吴钧教授团队、孙逸仙纪念医院蒋琳加教授团队在Advanced Science上发表了文章“A metabolic reprogramming amino acid polymer as an immunosurveillance activator and leukemia targeting drug carrier for T-cell acute lymphoblastic leukemia”，研究团队系统研究了T-ALL和MDSC对L-苯丙氨酸代谢的细胞差异性，发现L-苯丙氨酸在MDSC中积累并通过干预糖代谢水平降低细胞内ROS的水平，从而抑制MDSC的产生；而L-苯丙氨酸在T-ALL细胞中被代谢为酪氨酸，不影响白血病细胞的ROS水平和化疗药物的杀伤作用。该团队开发的L-苯丙氨酸阿霉素有望成为一种新型细胞代谢调控干预肿瘤免疫微环境的靶向药物。

该研究中，研究团队通过稳定同位素标记实验发现相对于正常的成熟血细胞、造血干细胞和造血祖细胞，T-ALL细胞和MDSC对L-苯丙氨酸有更高的细胞摄取率。并且L-苯丙氨酸可通过抑制丙酮酸激酶（PKM2）活性降低MDSC中的ROS水平，促使其向正常骨髓免疫细胞分化并消除其对T细胞的免疫抑制作用。然而T-ALL细胞中具有较高的苯丙氨酸羟化酶活性，可将L-苯丙氨酸羟基化修饰转化为酪氨酸，因此T-ALL细胞的ROS水平不受L-苯丙氨酸影响。在此基础上，中山大学吴钧教授团队将L-苯丙氨酸设计并合成为苯丙氨酸聚合物（MRIAN），然后装载化疗药物阿霉素后成为新型的靶向药物苯丙氨酸阿霉素（MRIAN-Dox）。体内研究发现，MRIAN可改善T-ALL动物中正常髓系免疫细胞分化，降低MDSC细胞数量，并增加T细胞的数量和功能，恢复机体的免疫监视作用，并取得与化疗类似的延长T-ALL小鼠生存率的治疗效果。研究者同时发现，MRIANDox在体内可特异性的靶向T-ALL细胞和MDSC，使正常的成熟血细胞、造血干细胞和造血祖细胞、心脏细胞摄取的化疗药物大大减少，极大解决了化疗药物阿霉素常见的骨髓抑制和心脏毒性问题。因此，MRIAN-Dox可用于长期给药治疗，与常规阿霉素治疗相比有更小的心脏毒性和骨髓抑制副作用，显著延长T-ALL小鼠的生存率，使部分小鼠实现疾病无进展生存。研究者还证实MRIAN-Dox在细胞摄取率、靶向性和治疗效果方面显著优于目前临床上使用的靶向药物脂质体阿霉素（Doxil），同时相对于Dox具有更小的骨髓抑制副作用和心脏毒性，因此具有极大的临床转化价值。

该研究证实苯丙氨酸可通过靶向干预细胞代谢通路调控骨髓免疫微环境，并开发了苯丙氨酸阿霉素（MARIN-Dox）可用于白血病治疗。论文相关研究成果已经申请专利，并将开展后续的药物研发工作。

中山大学的赵萌教授、吴钧教授和蒋琳加教授为论文的共同通讯作者。李昌正博士、游欣如博士和徐曦博士为论文的共同第一作者。该项目得到了基金委优秀青年基金和中山大学中山医学院-附属第一医院先进医学科学技术研究中心的支持。

（赵萌）

研究提出智能化黑色素细胞病变病理诊断新方法

▲图1 黑色素细胞病变（红色轮廓内）病理全切片图像。a、不典型黑色素细胞病变；b、良性黑色素细胞病变；c、恶性黑色素细胞病变

皮肤癌是常见的恶性肿瘤之一。其中，黑色素瘤侵袭能力最强、恶性程度最高，极易发生淋巴结及血行转移，致死率高，严重威胁人类健康。黑色素瘤为恶性黑色素细胞病变，而黑色素细胞病变包括不典型与良性两种病变类型。临床上，不同类型的黑色素细胞病变的治疗方式与预后不同。恶性黑色素细胞病变（黑色素瘤）患者需进行外科手术切除，并联合放化疗、干扰素治疗及免疫治疗等辅助治疗方法；不典型黑色素细胞病变患者仅需外科手术将病灶切除，无须放化疗等辅助治疗，但需密切回访观察；良性黑色素细胞病变患者仅需切除病灶。因此，黑色素细胞病变早期精准诊断对手术方案的制定及患者预后的提升具有重要意义。

当前，临床上黑色素细胞病变类型主要通过病理组织学分析确诊，这一方法依赖病理科医生的经验，主观性强，耗时且不一致率高（平均不一致率达45.5%）。得益于全切片扫描技术的成熟，基于病理全切片图像（Whole Slide Image，WSI）的计算机辅助诊断（Computer Aided Diagnosis，CAD）可为上述问题提供解决方案。近年来，人工智能（Artificial Intelligence，AI）技术在基于病理WSI的CAD领域取得诸多突破，但现有基于AI的黑色素细胞病变病理诊断尚未实现不典型黑色素细胞病变的鉴别，而不典型黑色素细胞病变患者手术方案不同于良恶性黑色素细胞病变患者，但不典型黑色素细胞病变的组织学模式和生物学特征均与良恶性黑色素细胞病变存在部分重叠，易与良恶性黑色素细胞病变混淆（图1）。

针对上述问题，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所联合上海交通大学医学院附属第九人民医院病理科，提出一种全自动智能化黑色素细胞病变病理诊断新方法。该研究纳入3个中心711名黑色素细胞病变患者——良性病变374例、不典型病变119例、恶性病变218例。科研团队利用深度学习方法构建出图像块预测模块，输出黑色素细胞病变类型概率，实现病理组织切片局部信息客观定量的数字化解读；采用决策融合策略聚合每位黑色素细胞病变患者所有图像块的预测结果，从而构建患者诊断模块。

结果表明，该方法的准确率在内外部测试集上分别达96.3%和93.0%，显著高于3名临床病理医师（2名具备10年以上病理诊断经验的高年资病理医师与1名刚完成3年规范化培训的低年资病理医师）独立诊断的准确率；此外，在该方法的辅助下，病理医师的诊断准确率均有提升，特别是低年资病理医师的诊断准确率提升近40.0%。该研究探索并验证了AI技术在辅助病理医师提升黑色素细胞病变诊断准确率方面的临床应用潜力，为改善我国病理医师资源严重短缺的现状提供了新途径。目前，研究团队正在利用相关技术，开展眼科及神经病理等方面的智能化精准诊断研究，致力于构建一套面向多学科、多病种的数字病理智能诊断一体化整体解决方案。

相关研究成果发表在Journal of Dermatological Treatment上。研究工作得到国家自然科学基金委员会、上海市卫生健康委员会等的支持。 （苏州生物医学工程技术研究所）