俞快，张利，叶祥明

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江杭州市 310053；2.浙江省人民医院，浙江杭州市310004

0 引言

由于现代医学和重症监护技术的进步，严重脑损伤以及脑卒中患者的存活率大大提高，临床上慢性意识障碍(prolonged disorder of consciousness,pDoC)患者不断增加。据统计，美国有100 000～300 000 例pDoC患者，欧洲每100 000 人中有0.2～6.1 例pDoC 患者。在中国，据保守估计每年新增pDoC 患者超过10 万例，年累计开支达300～500 亿元。这是一个非常庞大的人群，同时又产生非常巨额的医疗费用。

意识障碍根据觉醒程度和意识内容的不同可分为昏迷、植物状态(vegetative state,VS)/无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome,UWS)和微意识状态(minimally conscious state,MCS)。

随着时间和病情的推移，有些患者从急性损伤中很快恢复意识，而当意识障碍持续时间超过28 d，患者便进入相对稳定的pDoC 状态，长期甚至是永久地停留在这种状态。pDoC 患者日常生活完全依赖，还需不断地进行康复治疗，以维持现有的身体功能，预防长期卧床所带来的各种并发症，给家庭和社会带来巨大的精神和经济负担。

准确可靠的结局预测可以为家属的治疗决策提供专业的参考，也有助于临床医生更好地进行医疗资源分配。

近些年来，国内外各项研究已经在各种预测因素上进行初步的探索，主要包括临床评估量表、神经影像、神经电生理、实验室指标等方面。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据库建库至2021年9月30日公开发表的中、英文文献。

中文检索式：(意识障碍OR 昏迷OR 微意识状态OR最小意识状态OR植物状态)AND(预后OR预测)。

英文检索式：(disorders of consciousness* OR coma OR minimally state* OR vegetative state* OR unresponsive wakefulness syndrome*) AND (prognosis OR forecast)。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①研究对象为pDoC 患者，原发疾病不限；②研究类型为随机对照试验、队列研究。

排除标准：①重复发表文献；②综述、会议论文集、硕博论文、新闻报纸、图书；③无法获取全文。

1.3 文献筛选与资料提取

由两位研究者检索中、英文数据库，首先剔除重复文献，后逐一阅读标题，进一步阅读摘要与全文，筛选符合要求的文献。使用预先制定的数据表格提取数据，内容包括作者、发表时间、研究对象、干预方法及疗程、主要结局指标和结论。

2 结果

最终纳入英文文献34 篇，中文文献3 篇；文献类型包括随机对照试验、队列研究；发表时间主要集中在2012年至2021年。文件筛选流程见图1。纳入文献的一般资料见表1。

表1 纳入文献的一般情况

续表

图1 文献筛选流程图

2.1 基于临床评估量表的预测

临床评估量表是用定量指标来描述患者特定意识特征的一种方法。自从Jennett和Teasdale 于1976 年提出GCS以来，它一直是昏迷患者神经功能评估的金标准[38]，并因为简便而广为使用。然而它也有许多局限性，一方面它忽略了很多细节的评估，如不能直接评估脑干反应，在气管插管患者以及面部或眼部损伤阻碍眼部评估的患者中，言语和眼部亚指标的价值便有所降低，另外疲劳和觉醒波动也会对整体的评分产生影响；另一方面它并不能很好地预测结局[39]。

Wijdicks 等[40]在2005 年对FOUR 的研究表明，与GCS 相比，它在评分者间取得较高的一致性，并且可靠性更高。FOUR 评分提供了比GCS 更多的细节，因其考虑了脑干反射、呼吸模式和脑疝不同阶段的表现而总体优于GCS。唐秋月等[1]在2020 年的一项研究中随访pDoC 患者3 个月后的预后情况，以mRS 作为患者预后恢复的指标，结果表明，FOUR 和GCS 均能对患者的结局进行预测，预测准确率分别为87.5%和91.3%，量表评分越高，预后不良的概率越低。而FOUR 还能够对GCS 最低分的患者进行再分类，从而对结局做出更为精确的判断，与GCS最低分的患者相比，FOUR 最低分的患者在院病死率更高，因此FOUR 相对于GCS 具有更高的可信度和预后评估功能[1]。

对于意识的临床行为学评分，目前国际公认的最为有效的量表是昏迷恢复量表(Coma Recovery Scale,CRS)，它由美国JKF 医学中心Johnson 康复研究所于1991 年创建[41]，2004 年又推出修订版(CRS-R)[42]，为pDoC 的评估提供了可量化的依据。Estraneo 等[2]研究缺血缺氧病因的pDoC患者后，证明CRS-R评分＞6分是意识恢复的最佳预测因子。另一方面，Bodien 等[3]证明，CRS-R 总评分≥10 分应被视为意识恢复的标志，用于诊断MCS 或预测MCS 的出现。但基于总分的解释是有限的，它没有考虑到单个评分项目的层次结构。为了克服CRS-R总分缺乏的准确性，Sattin等[4]计算了一个CRS-R 修正评分(Coma Recovery Scale-Revised Modified Score,CRS-R-MS)，该评分分别考虑反射和认知介导的行为，可区分VS/UWS 和MCS 患者并提示其预后。

近年来，研究人员一直致力于降低有意识患者的误诊率，他们在一些行为上与VS/UWS 患者无法区分的患者中发现了残余认知，从而产生认知-运动分离(cognitive-motor dissociation,CMD)[43]这个新的术语，MBT-r 也逐渐受到临床医生的重视。Pincherle 等[5]的研究中，30 例被CRS-R 确定为无意识的患者中，有24 例根据MBT-r 评分提示存在残余认知，其中16 例在出院时，发病3 个月、6 个月时的GOS 评分较前提升，而没有残余认知的患者全部都走向不佳的临床结局。因此MBT-r 可以作为CRS-R 的补充，可识别被CRS-R 低估的残余认知迹象，为结局预测提供更准确的帮助。

Aubinet 等[6]利用SECONDs (包括唤醒、疼痛定位、视觉注视、视觉追踪、定向行为、遵嘱动作和功能性交流)和CRS-R 对57 例pDoC 患者在2 d 内进行评分，发现SECONDs的评估速度是CRS-R的2.5倍，它可以减少患者疲劳或者合作的影响，降低误诊率；在结果上，SECONDs在诊断pDoC患者上不仅与CRS-R取得相当的并存信度，并且评分者内和评估者间的信度几乎完全一致。

其他关于评估pDoC 患者意识水平的临床量表，如韦塞克斯头部损伤矩阵(Wessex Head Injury Matrix,WHIM)量表、感觉形态评估与康复技术(Sensory Modality Assessment and Rehabilitation Technique,SMART)量表、伤害性昏迷量表修订版(Nociception Coma Scale-Revised,NCS-R)、中国持续植物状态量表(Chinese Vegetative State Scale,CVSS)与患者的远期结局关联不大。

2.2 基于神经影像学的预测

神经影像学检测排除了主观的因素，并且能够捕捉到几次检测之间的细微变化，在诊断和预测意识障碍转归方面都有着无可替代的价值。静息状态的分析方法不要求受试者执行任何特定任务，可以收集到与基本脑状态相关的自发神经活动的有价值信息，在反应低下的意识障碍患者中可执行性非常高。任务态的分析方法需要使用各种形式的刺激，如听觉、视觉、嗅觉、触觉和心理意象等，这些方法可检测大脑对各种刺激的反应性，并有助于研究pDoC 患者神经传导通路的完整性。

结构成像可以明确脑组织损伤的部位和病变严重程度，丘脑与脑干上部(桥脑、间脑)是意识通路的重要结构基础，其损伤程度是影响预后的因素。弥散张量成像发现关键区域(脑干、丘脑、皮质下等)的各向异性分数是预测pDoC患者预后的参考指标。

功能成像可以检测不同脑区的局部活动，并探索它们之间的相互作用。静息态fMRI 和正电子发射断层扫描(positron emission tomography,PET)全脑多网络激活及连接强度的分析增加了评估与预后的信息，包括听觉网络、凸显网络、执行控制网络、额顶网络等。静息态网络是根据人脑网络图谱构建的，该图谱基于连通性，已被推荐用于脑网络分析[44]。1999 年，Laureys等[45]对一小部分VS/UWS患者进行研究，首次报道前额叶、运动前和顶颞联合区以及后扣带回皮质、楔前叶的局部脑葡萄糖代谢受损。此后，一项氟代脱氧葡萄糖PET 研究报告了患者DMN 内代谢活动随意识水平提高(从VS/UWS、MCS、脱离MCS 到闭锁综合征)而逐渐恢复，并且CRS-R 总分与广泛的皮质网络代谢呈正相关，包括外部网络(双侧后顶叶和前额叶区域)和部分内部网络(楔前叶和相邻的后扣带皮质)[7]。fMRI 的静息态研究也同样提示DMN 连接强度与pDoC 患者的意识水平显著相关[8]。在Silva等[9]的实验中，患者CRS-R 评分与静息状态下后扣带回-内侧前额叶皮质活动耦合之间的线性回归证实脑损伤后首次记录的脑功能连接与患者未来的神经恢复之间存在显著关联性，特别是内侧前额叶皮质和后扣带回皮质之间的功能连接减少，可以预测意识障碍患者的不良结果。DMN 直接促进内部产生的刺激独立思考、自我监控和外部世界的基线监控，而执行控制网络支持对外部世界的积极探索。Di Perri 等[10]的研究显示，DMN 和执行控制网络之间的负功能连接仅在恢复意识的患者和健康对照组中观察到，而在意识受损的患者中获得正值，这两个网络之间的相关性是预测pDoC 患者结局的关键影像特征之一。Stender 等[11]对41 例pDoC 患者的研究数据显示，在皮质区域，MCS患者的代谢率(正常值的55%)显著高于VS/UWS 患者(正常值的42%)；MCS 和VS/UWS 之间区域性葡萄糖代谢率的差异在感觉、额顶和运动皮质最为显著，而皮质下结构没有差异，皮质代谢率和意识水平恢复之间存在显著相关性。另有研究提示，皮质和皮质下区域之间的连接，也有可能是改善意识障碍的潜在神经功能指标。Yu 等[12]根据人脑网络图谱提取pDoC 患者全脑FC，计算两个网络节点测度介数中心性(betweenness centrality,BC)和度中心性(degree centrality,DC)作为FC 的低维特征，每种成像特征(FC、BC 和DC)都被用来推导单域预后模型，结果显示FC是最准确的单因子预测模型，而结合所有神经影像特征建立的多因子预测模型在准确率上有微小的提高，并具有统计学意义。Song 等[13]结合静息态fMRI 和临床特征(CRS-R、GOS)，首次报道构建多领域预后模型，该模型预测pDoC 患者意识能否恢复的准确性高达88%，并且用其他数据集进行验证，还能够识别不同预测因子的预后重要性。

也有学者对任务态fMRI 进行研究。在各类声音刺激中，熟悉的声音刺激或唤名刺激比无意义或者顺序错乱的文字更能引起脑区的激活[14]。在一项音乐疗法的研究中，1 例与对照组、MCS 组同样存在双侧颞上回激活的VS/UWS 患者后来改善为MCS[15]。视觉刺激需要患者对光、颜色、运动、连贯形状和物体类别进行处理，少量小样本研究发现患者能完成完整的处理过程，并对情感视频、图片，比如亲人的脸产生更多的反应[16]。综上所述，无论在基于视觉、听觉还是痛觉刺激的实验中，刺激对各脑区的激活都可以视为意识恢复一个积极预测因素。pDoC 患者对各类刺激的反应各不相同，尝试各种形式的刺激有助于寻找最佳刺激，在为患者制定感觉输入的治疗计划时提供指导。

综上所述，静息态fMRI 全脑多网络综合分析有助于提高预测准确性，而被动刺激和主动命令范式fMRI，可能会提高结果的特异性，但操作要求高，临床检测中可尝试应用。PET通过测量关键脑区(内侧前额叶皮质、后扣带回等)的葡萄糖摄取与代谢水平，采用标准摄取值(standard uptake value,SUV)等指标可有效评估pDoC 患者不同脑区活动水平及相应的残余意识，帮助结局预测。

2.3 基于神经电生理的预测

静息脑电中低功率(δ 波和θ 波)的增加和高功率(α波)的减少是pDoC 患者的常见频谱特征。Babiloni等[17]的研究发现，从健康受试者到恢复意识的患者，再到未恢复意识的患者，枕部区域的α 能量呈进行性衰减。因此，α 振荡可能为意识恢复的预测因素。Hofmeijer等[18]的研究显示，缺氧缺血性脑病所致意识障碍患者心肺复苏后12 h EEG表现为弥散性慢波或正常EEG 则提示预后良好，特异性为95%，而心肺复苏后24 h的EEG呈现等电位、低电压或具有相同爆发波的爆发性抑制是预后不良的可靠预测因素，特异性达100%。Schnakers 等[19]的研究显示，脑电双频指数鉴别诊断VS/UWS 与MCS 的敏感性和特异性均为75%，同时还发现脑电双频指数与GCS 和CRS-R 评分显著正相关，因此认为脑电双频指数是一项可靠的诊断与预后预测指标。

2020年欧洲神经病学学会公布的《昏迷及其他意识障碍诊断指南》肯定了外界刺激产生的脑电反应性的诊断与预后预测价值，提出清醒状态下存在反应性的枕叶来源的α 节律最可能排除VS 和MCS，并提示预后良好[46]。在听觉刺激方面，不同的学者在唤名刺激、音乐疗法刺激、言语处理刺激等方法上做了不同的研究。Holeckova等[20]发现，在给予唤名刺激时，采用熟悉的声音更能得出阳性结果，更能准确地预测结局。一项研究结合事件诱发电位和稳态视觉诱发电位，通过开发视觉混合脑机接口的技术，发现习惯性视觉刺激仅对MCS 患者和1 例VS/UWS 患者有反应，侧面印证视觉刺激可以检测意识障碍患者残存的意识[21]。尽管痛觉在实验实施时往往难以规范和定量，但在多个实验中痛觉刺激都被证明是最敏感的刺激，阳性率高于视觉、听觉、嗅觉，并具有统计学差异[22]，是意识障碍患者预后分析良好的预测因子。

同时，EEG 睡眠模式也被证明是患者临床结局的有价值预测因素。丘脑是产生睡眠节律的中枢，EEG中睡眠纺锤波的出现提示患者丘脑损伤不严重，还存在一定的睡眠觉醒周期。Chéliout-Heraut 等[23]研究发现，存在睡眠纺锤波的睡眠周期或出现含有睡眠纺锤波的K-综合波EEG 的患者预后较好。Wislowska 等[24]证实，睡眠纺锤波密度与CRS-R评分呈线性正相关。

研究诱发电位可获得pDoC 患者更丰富的脑功能活动信息。Zheng 等[25]通过对pDoC 患者进行随访观察，发现体感诱发电位缺乏预测不良预后的准确性为100%，即所有早期体感诱发电位缺失的患者均预后不良(GOS 1～3 分)。双侧体感诱发电位缺失可以反映丘脑-皮质感觉投射系统障碍，是远期预后不良的强有力预测因素，具有高特异性的特点。Estraneo等[2]对43 例发病1 个月的缺氧后VS 患者进行为期2 年的随访，结果显示，体感诱发电位的存在预测良好结局的敏感性为100%、特异性为79%，阳性预测值为56%、阴性预测值为100%，表明体感诱发电位的存在是其结局良好的预测因素。Cavinato等[26]认为，P300是VS患者意识恢复的一个强有力的预测因子。Luauté 等[27]的研究证实，脑干听力诱发电位、N100 与意识改善无关联性，同时发现中潜伏期听觉诱发电位皮质成分缺失与意识恶化有关。多项脑电生理检测的联合，有助于进一步提高预测结局的准确率。翁绮贞等[28]的研究表明，EEG 监测联合脑干听觉诱发电位的预测敏感性和准确性均高于单纯EEG 监测。方红[29]联合脑干听力诱发电位、体感诱发电位对54例昏迷患者的预后进行预测，其准确性高达92.59%。

Kotchoubey 等[30]研究发现，随访6 个月时早期存在失匹配负波的意识障碍患者中约59%意识改善，不存在失匹配负波的患者中仅22%意识改善，表明失匹配负波的存在与随访6 个月时意识恢复相关，可作为一项有效的预后预测指标，其对于结局预测的价值大于N100。在Steppacher 等[31]的实验中，早期同时存在N400 和P300 的患者中约97%的MCS 患者和92%的VS 患者恢复交流能力，N400 和P300 均缺失患者中仅10%的VS患者恢复交流能力，提示N400与P300联合应用有良好的预后预测能力。

TMS-EEG 能够直接检测磁刺激下的大脑活动及反应性。通过PCI来描述不同意识水平下TMS诱发脑活动的复杂程度。PCI能够在个体水平区分意识程度，清醒状态、MCS 的PCI 值＞0.3，而深度睡眠和VS/UWS 的PCI 值＜0.3。Casarotto 等[32]的研究显示，PCImax＞0.31 诊断MCS 的准确率为94.7%，还发现大部分PCImax＞0.31 的VS 患者随访6 个月时意识改善为MCS，提示此类患者可能有意识迹象，结局较好。

2.4 基于实验室指标的预测

实验室检查相较于磁共振或者EEG，是一种更为快速而简便的检查手段。有研究表明，一些蛋白生物标志物在血液中的浓度不仅能评估脑损伤的严重程度，也可以预测pDoC 患者临床预后。Kellermann等[33]的研究显示，在脑外伤组(r=0.494,P＜0.01)和蛛网膜下腔出血组(r=0.434,P＜0.01)中，出院后6 个月的血清S100B浓度与GOS评分均呈显著相关，并且血清中S100B ＞0.7 ng/mL必然造成死亡的临床结局，而这项研究的脑脊液亚组中，仅蛛网膜下腔出血组脑脊液S100B浓度与GOS之间存在负相关。其他研究者对于GFAP 水平的研究也得到类似的结果，在结局为死亡或预后不良的pDoC 患者中，结局时间发生前6 个月，他们的血清GFAP 水平显著升高[34]。另外，Czeiter等[35]发现，脑外伤发病6个月后，GFAP血清值与致死率显著正相关(OR=2.303,P=0.015)。Mondello等[36]的研究显示，GFAP和UCH-L1的血清浓度也可强有力地预测不良结果，并且表现优于S100B。Tau 蛋白与预后相关的研究也有少量文献报道，但仍有争议[37]。

现有的证据表明，脑损伤蛋白生物标记物是一种前景广阔的诊断和预后工具，随着研究的逐步深入，未来可能对pDoC患者的治疗和管理产生积极的影响。

3 小结

意识障碍是一种复杂的、异质性的获得性疾病。现有的预后模型大都混杂了病因，对所有病因的患者一概而论显然是不够严谨，难以令人信服。

大部分实验对患者的随访频率较低，预测因子再次评估的准确性容易因偶然性而变异；有些模型没有进行有效的验证，导致新患者的预测准确性比最初实验阶段低得多。可重复性是建立成功的预后预测模型不可缺少的要点。

有些研究者建立了预测模型，但这些模型预测的准确率差异非常大，常常处于60%～90%不等。预测模型中的每一项单一的技术都有其自身的优点和局限性，与fMRI 相比，EEG 在监测的过程中可以实现长时程动态数据的记录，敏感性较低，但特异性较高；而fMRI 存在选择偏倚，有很多患者不能完成这项检查。因此按照一定的规则，综合考量，才能得出更准确更可靠的结果。现有研究中有限的数据显示，综合多种技术的混合模型敏感性和特异性优于任何单一技术。

建立pDoC 患者结局预测的模型不是终点，而是起点。理想化的结局预测模型应是在输入任意一例患者现有某些特征后，能很快地测算出其功能是否能恢复至符合某种标准的概率。而现有的预测方式还不够精确，预测模型的建立仍是在起步阶段。目前的研究表明，多种预测手段融合的综合预测模型在准确性上明显高于单一预测手段，但过于繁冗的预测因素又会使临床的实际应用受到限制。期待在未来，我们能兼顾准确性和实用性，用最少、最有效的预测因子构建出最精准的pDoC患者结局预测模型。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。