叶文怡 刘 姗 吴建浓

浙江省中医院 浙江 杭州 310006

中药配方颗粒是以中医药理论为指导，以中药饮片为原料，经过现代制药技术提取、分离、浓缩、干燥、制粒而成的一种剂型[1]。中药配方颗粒制成后，保持了与原生药一致的性味、功效，方便临床医师辨证应用，且具有不需煎煮、服用方便、质量可控、保存时间长等优点[2],但是在临床应用中，医师和患者对两者疗效和安全性的差异均存在不同程度的质疑，并且大量的文献均研究了两者之间的等效性，对于安全性之间的差异研究较少，有文献报道中药配方颗粒的安全性研究刚起步，临床安全性评价研究较少[3]，所以，有必要将中药配方颗粒与中药饮片进行等量性研究，对比评价中药配方颗粒的安全性。本研究就中药配方颗粒与中药饮片在临床应用中存在的副反应及肝肾功能损害进行系统评价与Meta分析，具体结果如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索：检索的数据库包括：万方数据、维普中文科技期刊数据库、中国知网数据库、Embase和PubMed数据库。检索年限均从各数据库建库至2021年6月7日。检索词：中文数据库以“中药配方颗粒”“免煎颗粒”“中药颗粒剂”“中药饮片”“传统汤剂”“安全性”等为关键词检索。英文数据库以“Chinese medicinal granual”“Traditional Chinese Medicine decoction pieces”“traditional Chinese Medicine decoction”“Security”为关键词检索。

1.2 纳入标准：①随机对照临床试验（RCT）；②对照组之间基线均衡，符合统计学要求；③采用中药配方颗粒与中药饮片治疗的临床试验对照；④临床疗效判定标准一致。

1.3 排除标准：①文献研究对象为动物实验；②非随机对照研究；③重复发表的文献；④个案报道、经验总结、综述类文献。

1.4 文献质量评价：由两名研究人员分别进行文献资料筛选，对文献进行Jadad评分，包括随机序列的产生、随机化隐藏、盲法的使用和撤出与退出四个方面进行评分，最后交叉核对提取的文献资料，结果不一致的经讨论分析达成一致后纳入。

1.5 统计学方法：采用Stata 17统计软件进行Meta分析。分类变量用相对危险度（relativerisk，RR）及其95%可信区间（CI）表示效应量，采用I2检验判断各纳入研究结果间的异质性，以P≥0.1为研究间异质性无统计学意义,采用固定效应模式；若有异质性，采用随机效应模型分析。当异质性较大时，采用亚组分析、敏感性分析等方法分析可能产生临床异质性和统计学异质性的原因及可靠性。采用“倒漏斗”图分析所收集的临床研究资料的分布形态，判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果：共检索到相关文献63篇，经初步筛选得到35篇；阅读全文，剔除随机方法错误、诊断标准不明确、联合用药、不符合疗效评价标准、组间不均衡等文献，最后获得符合纳入标准的临床随机对照试验文献共20篇，纳入患者共2442例，其中饮片组1221例，中药配方颗粒组1221例。所有纳入研究的患者性别、年龄、病程、病情等组间基线均衡（P＞0.05），符合统计学要求。

2.2 纳入文献的质量：根据Jadad量表评分，20篇文献中，有2篇属于高质量文献，剩余文献质量不高，8篇文献采用了随机序列产生的方法，2篇文献报告了双盲设计，1篇文献提及病例的脱落、退出或失访及样本含量估算。

2.3 Meta分析结果：对纳入本研究的20篇RCT（n=2442）进行分析，共报告了中药配方颗粒组1221例，中药饮片组1221例，针对各种疾病不同的证型使用中药饮片及中药配方颗粒产生的不良反应做了相关分析，具体分析结果如下。

2.3.1 不良反应率：有20篇研究文献报道了不良反应发生率，对纳入的研究进行异质性检验（I2=9.8%,P=0.341），表明纳入的研究间存在轻度异质性，采用固定效应模型合并效应量，结果显示：饮片组不良反应发生率高于颗粒剂组，差异具有统计学意义[RR=2.44,95%CI(1.82,3.27)]，见图1。

图1 不良反应的森林图

2.3.2 按照疾病的亚组分析不良反应：依据疾病类型不同对不良反应进行了亚组分析，相对于中药饮片，中药配方颗粒治疗在胃脘痛（[RR=4.14,95%CI(2.32,7.41)]）、骨质疏松（[RR=5.00,95%CI(1.15,21.67)]）、糖尿病肾病（[RR=3.13,95%CI(1.49,6.54)]）的不良反应发生率更低，具有统计学差异。而在治疗类风湿关节炎（[RR=1.09,95%CI(0.50,2.38)]）、小儿上呼吸道感染（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.02)]）、偏头痛（[RR=1.40,95%CI(0.49,3.98)]）、原发性高血压（[RR=0.67,95%CI(0.11,3.93)]）、银 屑 病（[RR=1.50,95%CI(0.27,8.34)]）、感冒（[RR=1.64,95%CI(0.81,3.31)]）、咳嗽（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.24)]）的不良反应发生率差异无统计学意义。见图2。

图2 疾病亚组的不良反应森林

2.3.3 按照药物的亚组分析不良反应：依据治疗药物不同对不良反应进行了亚组分析，在使用方剂良附丸（[RR=5.25,95%CI(1.88,14.68)]）、左归丸（[RR=5.00,95%CI(1.15,21.67)]）、忍冬感冒颗粒（[RR=2.44,95%CI(1.82,3.27)]）时饮片组的不良反应发生率高于颗粒剂组，差异具有统计学意义。在使用独活寄生汤（[RR=1.09,95%CI(0.50,2.38)]）、自拟上感汤（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.02)]）、桃红四物方（[RR=1.40,95%CI(0.49,3.98)]）、复方黄芩汤/复方仙麦汤（[RR=0.67,95%CI(0.11,3.93)]）、退银汤（[RR=1.50,95%CI(0.27,8.34)]）、定 风 止 咳 汤（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.24)]）、附子理中汤（[RR=2.60,95%CI(1.00,6.79)]）的亚组分析中，饮片组与颗粒剂组不良反应发生率的差异无统计学意义。见图3。

图3 药物亚组的不良反应森林图

2.3.4 按照证型的亚组分析不良反应：依据证型不同对不良反应进行了亚组分析，在寒凝气滞[RR=5.11,95%CI(2.45,10.64)]、肾精亏虚[RR=5.00,95%CI(1.15,21.67)]、心肾虚兼瘀毒型/脾肾阳虚兼瘀毒型/湿浊兼瘀毒型[RR=2.83,95%CI(1.21,6.61)]、心肾虚兼瘀毒型/混浊兼瘀毒型/脾肾阳虚、瘀毒型[RR=2.44,95%CI(1.82,3.27)]这些证型的亚组分析中，饮片组的不良反应发生率高于颗粒剂组，差异具有统计学意义。在寒湿痹阻（[RR=1.09,95%CI(0.50,2.38)]）、气滞血瘀（[RR=1.40,95%CI(0.49,3.98)]）、肝阳上亢/心肝两虚（[RR=0.67,95%CI(0.11,3.93)]）、风寒/风热/阴虚（[RR=3.00,95%CI(0.85,10.54)]）、风邪犯肺（[RR=4.00,95%CI(0.47,34.24)]）、脾虚寒凝（[RR=2.60,95%CI(1.00,6.79)]）这些证型的亚组分析中，饮片组与颗粒剂组不良反应发生率的差异无统计学意义。见图4。

图4 证型亚组的不良反应森林图

2.3.5 具体不良反应发生率：恶心发生率，有5篇研究文献报道了恶心发生率（I2=0.0%,P=0.988），2篇研究文献报道了发热发生率（I2=0.0%,P=0.886），9篇研究文献报道了胃肠道不良反应发生率（I2=0.0%,P=0.897）。对纳入的研究进行异质性检验，表明纳入的研究间均不存在异质性，采用固定效应模型合并效应量，结果显示：饮片组恶心发生率高于颗粒剂组，差异具有统计学意义[RR=2.99,95%CI(1.20,7.45)]；饮片组与颗粒剂组发热发生率的差异无统计学意义[RR=3.65,95%CI(0.61,21.93)]；饮片组胃肠道不良反应发生率高于颗粒剂组，差异具有统计学意义[RR=2.40,95%CI(1.33,4.31)]。除此之外，饮片组出现乏力3例，占比0.25%；肝肾功能损害4例，占比0.31%。中药配方颗粒组出现乏力1例，占比0.08%；肝肾功能损害1例，占比0.08%。

3 讨论

中药配方颗粒是以中药饮片作为原料，应用现代科学技术，经过药材提取、浓缩、干燥、制作、包装等环节，加工成统一规格、剂量、质量标准的供中医临床配方用的颗粒[4]。本次随机对照试验的Meta分析结果初步表明，中药配方颗粒在临床应用中，其不良反应率与传统中药饮片相比更低，具有统计学差异；尤在恶心和胃肠道的不良反应中表现最明显。可能是中药饮片在采集、运输、仓储等多个流通环节受到一定的影响，还有中药饮片的包装简单，对储存要求高，易出现受潮、霉变、虫蛀等情况，易出现质量问题。患者自行煎煮时，可能由于操作问题、卫生问题，对药物的质量和药效发挥产生一定的影响[5]。中药配方颗粒是由铝箔袋包装而成的，储存方便，受外界环境影响小，且有明确的有效使用日期，不会对药物质量造成影响，相对来说质量更稳定[6]。不良反应亚组分析包含了三个亚组，按照药物的亚组分析、按照疾病的亚组分析、按照证型的亚组分析，结果显示饮片组与中药配方颗粒组无统计学差异或者中药配方颗粒的不良反应发生率低于饮片组，均表示中药配方颗粒的安全性更高。

本次研究纳入的20篇文献中，Jadad评分均在2～3分，文献总体质量不高，多数文献只是提到采用随机分组，但未描述具体的随机方法，无法判断随机方法是否恰当，仅2篇文献报告了双盲设计，1篇文献提及病例的脱落、退出或失访及样本含量估算，这些因素均不同程度地降低本次研究分析结论的可靠性。要进一步确定中药配方颗粒的安全性，需要更多设计合理、执行严格、多中心大样本的随机对照试验。

总体来说，中药配方颗粒经现代制药工艺制作而成，安全有效，有严格的制药规范，剂量准确，药效可靠，便于携带和服用。中药配方颗粒作为中药饮片的一种新类型，可对传统饮片煎剂起到创新和补充作用，在临床应用时可以使用中药配方颗粒代替中药饮片治疗各种疾病，供临床医师和患者选择使用。