何领 徐鲲 任明 陈晨 郭嵩 朱太阳 陈德轩 高国宇 王高元

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲状腺癌中最常见的病理类型。桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)也被称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎(chronic lymphocytic thyroiditis,CLT)，近20年来其发病率逐渐增高，但对于伴HT的PTC的认识尚不全面，在其临床病理等方面的报道结果差异性较大。本研究收集我院同一诊疗组收治的PTC病人临床病理资料，分析伴HT的PTC临床病例特征。

对象与方法

一、对象

2016年7月～2020年12月我院同一诊疗组收治的PTC病人898例，其中14例符合排除标准，最终有884例纳入本研究。884例病人中，男性207例，女性677例，年龄13～81岁，平均年龄(43.87±12.38)岁。将所有病例分为PTC伴HT组和不伴HT组，HT均术后病理证实。伴HT者272例，不伴HT者612例。入选标准：(1)首次行甲状腺手术；(2)术后病理检查证实为甲状腺乳头状癌。排除标准：术中快速病理检查未明确恶性，术后病理检查证实；未行中央区淋巴结清扫；临床资料不全。

二、方法

1.相关检查：术前均有甲状腺彩色多普勒超声检查，主要观察指标包括肿瘤回声、边界、形态、纵横比、点状钙化。肿瘤最大径、多灶癌、双侧癌、甲状腺包膜受侵及颈部淋巴结转移的判断以术后病理诊断为准。未行颈侧区淋巴结转移者，视为颈侧区淋巴结无转移。

2.手术方式：所有病人均由同一诊疗组医师实施手术，行单侧甲状腺腺叶+峡部切除或甲状腺全切除+中央区淋巴结清扫术。颈侧区淋巴结如术前细针穿刺细胞学检查(FNA)证实有转移者，行治疗性颈侧区淋巴结清扫。对于术前影像学高度怀疑，但病人拒绝穿刺，要求直接行颈侧区淋巴结清扫者，经充分沟通后，行颈侧区淋巴结清扫。行甲状腺全切除的标准如下：(1)术前FNA明确双侧PTC；(2)术中快速病理检查证实为多灶或双侧PTC；(3)术前影像学检查高度怀疑双侧癌，病人拒绝穿刺，要求直接手术；(4)癌肿位于甲状腺峡部；(5)双侧甲状腺多发结节；(6)术前诊断合并桥本甲状腺炎，术中见甲状腺肿大，质地硬；(7)术后可能需行131I治疗。

三、统计学方法

结果

1.伴HT的PTC病人的临床病理特征：伴HT的PTC病人占总PTC病人的30.8%(272/884)。伴HT与不伴HT的PTC病人相比，前者女性比例更高，年龄更小，肿瘤边界不清比例更高，多灶癌比例更高，甲状腺包膜受侵比例及中央区淋巴结转移发生率更低(P<0.05)。两组在BMI、是否低回声、形态是否规则、纵横比是否大于1、有无点状钙化、是否微小癌、肿瘤最大径及颈侧区淋巴结转移发生率等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 伴或不伴HT的PTC病人的临床病理特征

884例病人中行甲状腺全切除者658例，其中伴HT的217例，不伴HT的441例。伴HT与不伴HT的PTC病人相比，是否多灶癌及双侧癌方面差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。对行甲状腺全切除的伴HT的PTC病人217例分析：是否为双侧癌与性别、年龄、BMI、回声、边界、形态、纵横比、点状钙化、肿瘤最大径、甲状腺包膜受侵均无统计学意义(P>0.05)。

表2 甲状腺全切除PTC病人伴或不伴HT发生多灶癌和双侧癌比较(例)

2.伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移的危险因素分析：272例伴HT的PTC病人发生中央区淋巴结转移119例(43.8%)。中央区淋巴结转移的危险因素单因素分析显示，低龄、点状钙化、肿瘤最大径较大、甲状腺包膜受侵发生中央区淋巴结转移的风险较大(P<0.05)。性别、BMI、病灶低回声、边界不清、形态不规则、纵横比≥1、多灶癌、双侧癌、是否微小癌与中央区淋巴结转移无关(P>0.05)。多因素Logistic回归分析显示，低龄、肿瘤最大径较大和甲状腺包膜受侵，发生中央区淋巴结转移的风险较大(OR值分别为0.940，1.644，0.434，P值分别为<0.001，0.027，0.012)。见表3、4。

表3 伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移的单因素分析

表4 伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移的多因素Logistic回归分析

3.用ROC曲线确定伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移的年龄及肿瘤最大径截点：多因素Logistic回归分析显示，年龄越轻、肿瘤最大径越大，伴HT的PTC病人越易发生中央区淋巴结转移。采用ROC曲线分析确定其年龄和肿瘤最大径截点，结果显示，年龄39.5岁时约登指数最大，对应的曲线下面积为0.682，敏感性和特异性分别为0.613和0.673；肿瘤最大径0.525 cm时约登指数最大，对应的曲线下面积为0.632，敏感性和特异性分别为0.866和0.359。见图1、2。

图1 判断伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移危险因素的年龄ROC曲线

图2 判断伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移危险因素的肿瘤最大径ROC曲线

讨论

伴HT的PTC临床研究报道逐渐增多，国外报道其发生率占PTC的0.5%～43.8%[1]，而我国文献表明其发生率占PTC的13.3%～46.8%[2-5]。本研究结果显示，伴HT的PTC病人占总PTC病人的30.8%(272/884)，与文献报道一致。有研究表明，HT病人PTC发生率明显高于非HT病人[6-7]，可能与以下机制相关：癌前病变假说、细胞增殖凋亡紊乱、免疫学、内分泌学、遗传学、蛋白表达等[8]。

本研究结果显示，与不伴HT的PTC相比，伴HT的PTC病人女性比例高、年龄更小。与文献报道一致[9]。这可能是因为HT多见于女性，且年轻女性雌激素水平较高，而HT组织中雌激素受体呈过表达，它们共同作用促进PTC的发生。但也有研究表明，两组间年龄无差异[2,4-5,9]。本研究结果显示，彩色多普勒超声检查发现伴HT的PTC病灶边界不清比例更高，可能与HT病人甲状腺超声回声不均影响对病灶便结的判断有关。但也有不一致的报道[10-11]。本研究结果还表明，伴HT的PTC的甲状腺包膜受侵比例和中央区淋巴结转移发生率更低。这表明伴HT的PTC侵袭性更小，与文献报道一致[12]。其可能的机制为：HT病人淋巴细胞浸润会减弱肿瘤的侵袭性，且淋巴细胞产生的细胞因子会抑制肿瘤的增殖[13]。但也有不同的研究结果，朱敏等[5]研究显示，HT与PTC病人腺外侵犯、淋巴结转移及预后之间无相关性。甚至有研究显示，合并HT的PTC病人淋巴结转移率高于单纯性PTC病人[14]。

有研究显示，BMI增加或肥胖与微小PTC具有相关性[15]。但本研究显示，PTC病人是否伴HT与BMI无关。本研究还显示，伴HT与不伴HT的PTC在彩色多普勒超声检查中病灶回声、形态、纵横比、点状钙化等差异无统计学意义。在肿瘤最大径、微小癌比例方面差异无统计学意义。此外，在颈侧区淋巴结转移方面两组也无差异。

本研究结果表明，伴HT的PTC病人多灶癌发生率高于不伴HT者，考虑到因部分病人仅行单侧甲状腺切除，有遗漏意外癌的可能，结果可能存在偏差。我们根据甲状腺全切除的PTC病人资料分析结果显示，两组多灶癌及双侧癌发生率方面差异无统计学意义。

目前，PTC的治疗仍然以外科手术治疗为主，尽管2018年版的甲状腺癌诊疗规范对于甲状腺癌甲状腺切除范围、淋巴结清扫等方面作了相应规范，但并未对伴有HT的PTC手术方式作特殊说明。

有研究表显示，伴有HT的PTC发生多灶癌及双侧癌的风险增大[16-17]。因此，有学者对伴有HT的PTC病人倾向于行甲状腺全切除[3]。但本研究对行甲状腺全切除病人单独分析发现，伴HT的PTC病人多灶癌及双侧癌发生率与不伴HT的PTC病人无差异，表明伴有HT不是PTC病人行甲状腺全切除的指征。本研究结果还显示，伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移发生率低于不伴HT的PTC病人。同时还显示低龄、肿瘤最大径较大及甲状腺包膜受侵是伴HT的PTC病人中央区淋巴结转移的独立危险因素，ROC曲线分析显示39.5岁是其年龄截点，0.525 cm是肿瘤最大径截点。因此，对于年龄小于39.5岁、肿瘤最大径大于0.525 cm及甲状腺包膜受侵的伴HT的PTC病人，即使是cN0，预防性中央区淋巴结清扫也应更积极。

本研究存在一定的局限性：一是该研究为回顾性研究，且样本量仍较小，结果可能存在偏倚。二是HT存在甲亢期、平台期和甲减期，HT的不同分期可能对PTC临床病理特征及手术策略有影响，但我们临床发现HT甲亢期及甲减期合并PTC病例很少见，本研究未作分层分析。为了能更准确地描述伴HT的PTC的临床病理特征及手术策略，需要观察指标一致的多中心、大样本的前瞻性研究，并作分层分析。