林荣启 赖楷贤 张立卿 郑建洪 陈益升

1 福建省上杭县医院 364200； 2 福建省平和县医院； 3 厦门大学附属第一医院

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是老年人常见的疾病之一，以不完全可逆的气流受限为特征的疾病，发病率和病死率在全球范围内均较高，是全球慢性病发病和死亡的主要原因[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)是指咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重[2]。一般由细菌感染诱发，在治疗过程中通过合理的抗感染、止咳平喘、祛痰等药物对症治疗，可以有效控制病情转为稳定期。稳定期坚持治疗可减轻症状，防止病情的发展，可缓解或阻止肺功能下降，进而提高生活质量，降低病死率。本文通过临床药师对AECOPD患者进行抗生素、糖皮质激素、吸入药物等药学监护，分析药物治疗全过程中药师的作用。

1 病例资料

患者男性，76岁，主因“反复咳嗽咳痰12年，气喘8年，发热7d”于2020年12月7日入院。患者入院前12年始出现咳嗽、咳痰，咳嗽呈阵发性，痰呈白色泡沫样，多发于冬春寒冷季节，未规则诊治。8年前开始出现气喘，活动后明显，爬1楼即感气喘，休息后可自行缓解，未规则诊治。2年前因咳嗽、咳痰加剧，呈阵发性，咳黄黏痰，不易咳出，伴发热，稍活动后即气喘，就诊我院，入院诊断：“慢性阻塞性肺疾病急性发作合并双肺炎症(FEV1占预计值29%)，双肺多发肺大疱”等，经“抗感染、止咳、平喘、祛痰”处理后症状缓解出院。出院后规律使用沙美特罗替卡松粉吸入剂、噻托溴铵粉吸入剂，病情基本平稳。入院7d前再次因咳嗽加剧，伴发热、咳大量白色黏痰就诊我院门诊，予口服“头孢地尼、克拉霉素”，症状无明显好转。入院6d前再次就诊门诊，给予“头孢美唑、左氧氟沙星、多索茶碱”等治疗后，症状未见明显缓解，仍咳嗽，咳大量白色黏痰，反复发热(体温波动于37.1℃～38.9℃)。

既往史：2年前有“双肺继发性肺结核”，经规则抗结核治疗，随访稳定。有“青霉素”过敏史，吸烟史40余年，约25支/d，2年前戒烟。否认高血压、糖尿病史。余无特殊病史。 入院查体： T 38.5℃，P 99次/min，R 20次/min，BP 148/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清楚，体型偏瘦，急性面容，桶状胸，双肺闻及中量湿性啰音，左肺可闻及散在干性啰音，无胸膜摩擦音，其余未查出异常。 辅助检查：血常规：WBC 3.67×109/L、NEU 1.94×109/L、RBC 4.23×1012/L、HGB 145g/L、PLT 303×109/L。血气分析：PaCO26.35mmHg、PaO219.60mmHg、HCO3-27.70 mmol/L、SaO298.70 %。生化检查：Scr 71.3μmol/L、AST 33.7U/L、ALT 28U/L、BUN 4.37mmol/L、ALB 29g/L、CRP 65.7mg/L。凝血筛查：D-D 1.68mg/L、FBG 4.26g/L。粪常规、尿常规未见明显异常。PCT 0.61ng/ml、pro-BNP 1 023pg/ml。痰涂片未检出真菌、未检出抗酸杆菌。痰培养为正常菌群。肺部CT检查：1.双肺上叶多发肺大疱；2.右肺下叶、左肺上叶见斑点状、索条状、小结节状高密度影；3.双肺各叶继发性肺结核伴右肺上下叶空洞形成及部分钙化。 入院诊断：1.慢性阻塞性肺疾病Ⅳ级急性发作；2.双肺多发肺大疱；3.双肺继发型肺结核(稳定期)；4.高血压病1级(中危组)；5.低白蛋白血症。

治疗经过：根据患者症状、体征及入院后的相关检查，诊断为慢性阻塞性肺疾病Ⅳ级急性发作。根据既往临床用药经验考虑患者有铜绿假单胞菌感染的风险，给予“哌拉西林钠他唑巴坦和异帕米星”抗感染；“氯化铵合剂、桉柠蒎肠溶胶囊、氨溴索针、多索茶碱针”进行祛痰、平喘；给予“布地奈德、沙丁胺醇、异丙托溴铵吸入液”雾化吸入进行抗炎、平喘等对症治疗。入院第2天患者仍咳嗽、咳痰，气喘较前缓解，T 37.5℃。予“甲泼尼龙”加强抗炎，第3天咳嗽、咳痰气喘较前好转，T 36.8℃，考虑AECOPD得到缓解，给予“沙美特罗替卡松粉吸入剂、噻托溴铵粉吸入剂”进行维持治疗。入院第7天，患者诉咳嗽、气喘较前减轻，症状明显改善给予停用“异帕米星、甲泼尼龙”等药物治疗。第8天后再次咳嗽加剧、咳大量白色泡沫痰，继续给予加用“甲泼尼龙”抗炎后，症状无明显好转。第9天患者仍感明显气喘、咳嗽，偶咳白色泡沫痰，WBC 3.60×109/L，症状未明显改善，多次痰培养未见细菌生长，根据临床用药经验考虑鲍曼不动杆菌感染的可能，痰培养结果阴性考虑与培养前用药、痰标本不合格、鲍曼不动杆菌培养阳性率低等因素有关，根据药师建议，继续采集深部痰标本送检，给予停用“异帕米星”改用“多西环素”联合抗感染，第12天患者咳嗽、咳痰、气喘明显好转，T 36.8℃，双肺呼吸音减低，可闻及少量湿性啰音，CRP 6.5mg/L、PCT 0.1ng/ml，痰培养回报结果证实为鲍曼不动杆菌感染，对多西环素敏感、氨苄西林舒巴坦耐药、头孢他啶耐药、妥布霉素耐药、庆大霉素耐药。继续巩固治疗，于入院第14天患者病情稳定后出院。

2 讨论

2.1 抗感染方案 患者症状、体征检查、辅助检查后明确患者有肺部感染。临床药师查阅相关指南，AECOPD最常见的病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌。结合患者的情况也有铜绿假单胞菌感染的危险因素：患者为慢性阻塞性肺疾病Ⅳ级急性发作，病情较重；院外长期使用沙美特罗替卡松粉吸入剂，该药物含有糖皮质激素会降低患者的免疫力，增加致病菌感染风险；患者在入院前7天有口服头孢地尼、克拉霉素，入院前6天再次给予头孢美唑、左氧氟沙星等症状均未缓解，多种抗生素的使用史会增加铜绿假单胞菌感染的风险。对于中、重度慢阻肺伴有铜绿假单胞菌感染的患者，可推荐使用具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类药物(头孢他啶、头孢甲肟、β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类等)±氨基糖苷类或环丙沙星、左氧氟沙星[3]。

故该患者入院后使用哌拉西林钠他唑巴坦(4.5g ivgtt q8h)与异帕米星(0.4g ivgtt qd)联合抗感染覆盖革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌等符合当前实际抗感染要求。哌拉西林钠他唑巴坦、异帕米星均是经肾脏代谢的药物，当肾功能低下时，半衰期会显著延长，加重肾功能的损害。患者青霉素皮试阴性，生化检查报告Scr 71.3μmol/L，Ccr 58.9ml/min，此时患者的肾功能对于以上两药的联合使用没有明显的禁忌。在治疗过程中临床药师建议应随时关注患者的肾功能变化。

入院第7天，患者咳嗽、气喘较前减轻，症状明显改善。按指南推荐CAP抗菌的药物疗程一般为7～14d，治疗7d后铜绿假单胞菌可以得到控制。临床药师考虑两药联合会增加肾功能的损害风险，建议停用异帕米星，单用哌拉西林钠他唑巴坦进行抗感染,控制常见的致病菌，故停用异帕米星。入院后第9天患者明显气喘、咳嗽，偶咳少许白色泡沫痰，WBC 3.60×109/L，症状未明显改善。临床药师考虑在治疗过程中使用多种广谱抗生素对常见的致病菌都有覆盖，未排除有非典型致病菌支原体、衣原体及鲍曼不动杆菌感染的可能，建议多次取痰液进行培养，取痰后给予加用广谱抗菌药物多西环素(0.1g ivgtt q12h)，该药对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体，特别是鲍曼不动杆菌也有较好的抗菌效果，主要经过肝脏代谢，患者肝功能正常，没有明显的禁忌[4]。因此优先选择多西环素联合哌拉西林钠他唑巴坦钠进行抗感染治疗，更换联合抗感染方案后第3天患者症状有明显的好转，同时痰液培养回报为鲍曼不动杆菌感染，药敏对多西环素敏感、氨苄西林舒巴坦等耐药。经过治疗后患者症状缓解，各项炎症指标下降。

2.2 全身糖皮质激素的使用 临床药师参与慢阻肺患者合理使用糖皮质激素及药学监护对病情的转归具有重要的作用。慢阻肺的相关指南均认为，AECOPD使用糖皮质激素口服或静脉治疗可加快患者的恢复，改善肺功能和低氧血症，还能减少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。治疗过程中应根据患者的糖皮质依赖程度和病情严重程度选择最佳的给药剂量和疗程[5]。

本例患者给予甲泼尼龙粉针(40mg ivgtt qd)连续使用5d，患者症状缓解后根据指南推荐改成甲泼尼龙片(16mg qd)。临床药师指导患者在早上8点或者下午4点口服甲泼尼龙，因为在早上8点和下午4点时人体各种激素分泌达高峰，此时服药不良反应更小。该药会引起皮质醇增多症、类固醇性糖尿病、骨质疏松、并发或加重溃疡、诱发精神症状等，嘱患者平时多注意是否出现上述不良反应，若出现立即告知医生。服药过程中不可自行随意减量或停药，否则易影响病情恢复。

2.3 慢阻肺吸入剂的选择 吸入治疗是慢阻肺的主要治疗方案之一，吸入剂主要包括支气管扩张药物和糖皮质激素，其中吸入性支气管扩张药物有β2肾上腺素受体激动剂和抗胆碱药物[6]。

本例患者在入院即给予吸入用沙丁胺醇溶液剂、噻托溴铵吸入剂、布地奈德联合雾化吸入治疗。三者联合可产生协同效应，改善患者的呼吸困难，提高运动耐力和生命质量，同时避免全身用药的副作用。吸入短效的β2肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇和异丙托溴铵起效较快，可以数分钟舒张患者支气管平滑肌，从而降低气道阻力改善患者气喘的症状。沙丁胺醇还具有稳定肥大细胞膜，显著减低肺动脉压作用，可改善右心功能，增加心输出量、改善组织缺氧，快速缓解症状。布地奈德雾化吸入后气道滞留时间长，可有效使气道炎症得到控制，气喘得到有效改善。在使用吸入剂期间临床药师对患者进行用药教育，嘱咐患者雾化吸入剂应口腔吸入，鼻腔呼气，雾化过程避免药液进入眼睛。雾化后应进行深漱口，减少相关不良反应发生。经教育后患者在住院期间雾化吸入方法均正确，并且未发生因雾化吸入产生的不良反应。

第2天患者的慢性阻塞性肺疾病Ⅳ级急性发作得到了有效控制，气喘明显缓解。可以给予吸入剂进行维持治疗，选择吸入剂之前临床药师对该患者的症状进行问卷及评估分级。临床药师对该患者进行慢阻肺稳定期起始治疗药物推荐方案分析：患者因严重呼吸困难而不能离开住所，且在穿脱衣服时即出现呼吸困难，该患者的mMRC问卷为4级，FEV1% pred为29%，其气流受限极重度，因此慢阻肺患者气流受限严重程度的肺功能分级为GOLD 4。结合两项评估后患者在慢阻肺稳定期起始治疗药物推荐首选D组方案：糖皮质激素吸入剂联合长效β2肾上腺素受体激动剂吸入剂或长效抗胆碱能吸入剂，次选方案为以上三种同时使用[6]。临床药师查阅相关文献显示，沙美特罗替卡松与噻托溴铵联合应用于重度、极重度COPD患者能进一步改善肺功能、运动耐量及生活质量,且不良反应未见明显增加[7]。临床药师建议给予该患者沙美特罗替卡松粉吸入剂、噻托溴铵粉吸入剂，两药的联合没有明显的禁忌证，可显著延缓疾病的进展，减少患者再住院率，遂按该方案进行治疗。临床药师对患者进行上述两药的使用方法及注意事项进行教育。监护患者用药期间是否出现口干、咽干、心率增加、排尿困难、尿潴留和便秘等症状。

3 总结

临床药师参与AECOPD治疗方案，可以与医师密切合作，提高患者的治疗效果，同时也能提高药师的临床思维。临床药师积极参与并制订合理的药学监护计划和细致的患者教育，对提高治疗效果和患者的用药依从性、减少药源性损害的发生具有重要意义。