陈姗姗 许雯雯 宋钰 林兴建

1 病例报告患者男，74岁。因“突发行为异常伴记忆力减退1个月余”于2020-9-30入院。入院前1个月出现精神行为异常，症状逐渐加重，伴有记忆力减退，言语紊乱，遂于2020-9-28就诊作者医院。行头颅MRI检查显示海马、颞叶异常信号(图1)；脑电图检查示中度异常(图2)。患者曾于2019年11月行左侧肾盂癌根治术，术后病理检查显示肾盂高级别浸润性尿路上皮癌。术后定期随诊，服用靶向治疗药物。入院查体：体温36.5℃，脉搏79次/min，呼吸17次/min，血压130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心、肺、腹查体未见异常。意识清楚，反应迟钝。脑神经检查未见明显阳性体征，四肢肌力、肌张力正常，腱反射(+)，双侧巴宾斯基征(-)，脑膜刺激征(-)，感觉、共济运动检查不配合。记忆力、计算力下降，对时间、地点定向力差，对人物定向力尚可。血、尿、粪常规检查未见异常；肝肾功能、血糖、血脂、凝血检测、甲状腺功能、心肌梗死组合、血氨检查等未见异常；血钠126.1 mmol/L(正常参考值：135～145mmol/L)，血氯88.0 mmol/L(正常参考值：96～106 mmol/L)；癌胚抗原25.44 ng/mL(正常值<10 ng/mL)。胸部CT检查未见异常(图3)。行腰椎穿刺脑脊液检查：颅压125 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa)，脑脊液常规、免疫、细胞学未见异常；蛋白0.51 g/L(正常参考值：0.20～0.40 g/L)，氯化物和葡萄糖正常。简易精神状态检查量表评分(MMSE)14分，蒙特利尔认知评估量表评分(MoCA)12分。血清及脑脊液副瘤神经综合征抗体检查：血清及脑脊液抗Hu抗体(++)，抗SOX1抗体(+++)，余抗体(-)。血清及脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体检测结果均阴性。诊断：抗Hu、抗SOX1抗体双阳性副肿瘤性脑炎。给予甲泼尼龙(200 mg，×5 d)联合丙种免疫球蛋白(0.4 mg/kg，×5 d)静脉点滴，辅以改善认知、补钾、补钙、补钠、护胃等治疗。患者症状较前改善，MMSE 21分，MoCA 18分，于2020-10-14出院。建议口服糖皮质激素(泼尼松)并缓慢减量。出院1个月后门诊随访，患者症状持续好转，泼尼松已减量至20 mg/d，血钠132 mmol/L，血氯92 mmol/L，MMSE 25分，MoCA 20分。出院6个月后门诊随访，患者日常生活能力基本自理，MMSE 26分，MoCA 22分。癌胚抗原 91.11 ng/mL，糖类抗原CA19-9 155.65 U/mL(正常值<37.0 U/mL)，糖类抗原CA-50 43.61 IU/mL(正常值<25.0 IU/mL)。复查血清副瘤神经综合征抗体：抗Hu抗体(++)，抗SOX1抗体(+++)。脑电图检查示广泛轻度异常(慢化α波为背景)。头颅MRI未见异常(图4)。胸部CT检查示左肺下叶结节，左侧胸腔积液(图5)。建议患者至肿瘤科诊治。患者出院8个月后出现双下肢无力症状，血钠121.9 mmol/L，血氯 82.6 mmol/L，胸部CT检查示肺门及纵隔多发肿大淋巴结，肿瘤转移可能；双侧胸腔积液；肝脏多发病变，转移待排(图6)。考虑患者肿瘤全身多发转移，建议患者至肿瘤专科医院就诊，进一步行放疗、化疗治疗。后电话随访，患者于2021年7月死于肿瘤多发远处转移。

图 1 患者头颅MRI T2WI检查(2020-9-28)示左侧海马肿胀，见稍长T2信号影(箭头所示，A)，DWI序列示左侧海马呈稍高信号(箭头所示，B)

图 2 患者脑电图检查(2020-9-30)示背景为长程、中波幅4～7 Hz θ波，两侧基本对称

图 3 患者胸部CT检查(2020-9-30)结果示肺窗(A)及骨窗(B)未见异常

图 4 患者头颅MRI复查(2021-3-26)显示T2WI(A)及DWI序列(B)未见异常信号

2 讨论神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurologic syndrome，PNS)是癌肿对神经系统的远隔效应，而非癌肿直接侵犯及转移至神经、肌肉或神经肌肉接头的一组综合征[1]，仅有小于1%的肿瘤患者伴有PNS。典型的PNS包括与肿瘤相关的神经系统综合征，如副肿瘤性小脑退行性变、兰伯特-伊顿肌无力综合征、副肿瘤性脑炎、脊髓炎和感觉神经病变。由于PNS患者症状通常出现于发现肿瘤之前且缺乏生物标记物，因此既往针对PNS的诊断较为困难，近年来随着抗体检测的普及为其早期识别提供了帮助。Hu抗原是神经细胞核表面的特异性RNA结合蛋白，在中枢神经系统编码蛋白质中起关键作用。某些肿瘤细胞中的Hu抗原可诱导机体产生抗Hu抗体攻击神经系统，从而产生神经系统损害症状[1]。抗Hu抗体阳性的PNS患者神经受累症状主要为感觉神经病、小脑性共济失调、边缘叶脑炎和一种以上综合征为主导的多灶性病变[2]。该例患者表现为精神行为异常、记忆减退，头颅MRI平扫示海马、颞叶异常信号，符合边缘叶脑炎类型，故诊断副肿瘤性脑炎。SOX1蛋白是一种具有保守DNA结合蛋白的发育转录因子，该蛋白在成人小脑的Bergmann胶质细胞中优先表达，在中枢神经系统发育中发挥重要作用[3]。典型的抗SOX1抗体阳性副肿瘤综合征患者常表现为双下肢无力，伴有口干、便秘等自主神经功能障碍。本例患者病程后期出现双下肢无力表现，符合抗SOX1抗体相关副肿瘤综合征特征。既往报道抗Hu抗体和抗SOX1抗体最常见于小细胞肺癌[4]。本例患者有肾盂癌术后病史，病程后期肿瘤标志物动态升高，出现肺部结节、肺门多发淋巴结肿大、双侧胸腔积液和肝脏多发病变，尽管未行PET扫描检查，但均提示患者出现肿瘤多发转移。

本例患者除具有典型的精神行为及认知症状外，同时还伴有顽固性低钠血症，这与既往报道PNS合并顽固性低钠血症的结论相符[5]。目前认为PNS伴有的顽固性低钠血症主要是由于神经内分泌肿瘤所致的抗利尿激素分泌不当导致。

针对既往有肿瘤病史的患者一旦出现神经系统症状需要考虑合并PNS的可能。由于PNS脑脊液、血清相关抗体阳性率较低，必要时可随访或重复检测抗体。PNS的一线治疗包括针对原发肿瘤的手术切除、放疗、化疗治疗，以及糖皮质激素冲击、免疫球蛋白或血浆置换术等免疫治疗。