罗爱华，卢长东，王任昌，李 丹，卿 丹

抑郁是脑卒中后常见并发症，1/3脑卒中病人可发生抑郁，抑郁对脑卒中后神经功能恢复、康复和生活质量有显著负面影响[1]。脑卒中后抑郁发病机制至今尚不清楚，神经递质、神经内分泌、神经再生、神经营养以及炎症反应等可能参与脑卒中后抑郁发病机制[2]。肥胖抑制素(obestatin)是一种胃饥饿素(ghrelin)相关肽，由胃饥饿素基因翻译、修饰产生，具有拮抗胃饥饿素、调节饮食和能量代谢等作用，抑郁病人存在食欲和体重变化，食欲激素在体重增加过程中可能发挥一定作用[3]。抑郁症病人血清脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平低于健康人群[4]，BDNF基因多态性可能与抑郁症发生有关[5]。本研究拟探讨肥胖抑制素、BDNF与缺血性脑卒中病人并发抑郁的关系，为临床缺血性脑卒中病人预后评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年3月—2019年6月我院收治的缺血性脑卒中病人132例，所有病人入院后72 h内均经心理状态评估，其中46例发生抑郁(抑郁组)，符合《中国精神障碍分类与诊断标准》中抑郁诊断标准[6]，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)评分≥7分[7]；86例未发生抑郁(脑卒中组)，纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[8]中诊断标准；②认知功能正常；③小学以上文化程度且具备交流沟通能力；能配合本研究问卷或量表评估工作。排除标准：①出血性脑卒中，既往有脑血管病史、痴呆、帕金森综合征；②严重精神性疾病；③既往有抑郁病史；④近1个月服用调脂药物、营养神经药物。另选取同期于我院门诊体检健康的54名志愿者为对照组，本研究获得我院伦理委员会批准，受试者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 所有受试者均采集清晨空腹肘部静脉血10 mL(脑卒中病人入院72 h内采集，对照组体检当日采集)，置于TDZ4-WS低速自动平衡离心机(长沙湘智离心机仪器有限公司)，4 ℃下，以 3 000 r/min离心15 min(离心半径10 cm)，取血清保存于-70 ℃低温冰箱(美国Thermo公司)，48 h内完成待检。应用酶联免疫吸附试验检测血清肥胖抑制素、BDNF水平，仪器为瑞士Hamilton FAME全自动酶联免疫分析仪，试剂盒购自美国R&D公司。

1.3 临床资料收集 收集病人性别、年龄、体质指数(body mass index，BMI)、性格特征(内向型、外向型)、遗传病史、教育程度、家庭经济收入、家庭支持[采用社会支持评定量表(Social Support Rating Scale，SSRS)评定，总分<20分为社会支持较少，20～30分为一般社会支持度，31～40为满意社会支持度[9]]、病变部位、神经功能缺损程度[采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale，NIHSS)评定，评分<6分为轻度神经功能损伤，6～<13分为中度神经功能损伤，≥14分为重度神经功能损伤[10]]、病变大小[根据Adama分型标准分为大梗死(直径>310 mm并累及2个脑解剖部位)、小梗死(直径115～310 mm)、腔隙性梗死(直径<115 mm)[11]]、残疾程度[采用改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS评分)评定，0～1分为明显残疾，2分为轻度残疾，3分为中度残疾，4分为重度残疾，5分为严重残疾[12]]、日常生活能力[采用改良Barthel指数(Modified Barthel Index，MBI)评定，0～20分为极度严重功能障碍，25～45分为严重功能障碍，50～70分为中度功能障碍，75～95分为轻度功能障碍，100分为生活自理[13]]、治疗情况(非药物治疗、药物治疗)、医疗支出形式(医保、自费)。

2 结 果

2.1 3组临床资料比较 3组年龄、性别、受教育程度、抑郁家族史比较差异均无统计学意义(P>0.05)，抑郁组、脑卒中组BMI≥25 kg/m2占比高于对照组(P<0.05)。抑郁组BMI≥25 kg/m2、内向型、家庭经济收入<5 000元/月、家庭支持较少、重度神经缺损程度、重度和严重残疾程度、大梗死、日常生活能力严重和极度严重功能障碍、自费占比高于脑卒中组(P<0.05)，抑郁组和脑卒中组病程、病变部位、治疗情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组临床资料比较 单位：例(%)

(续表)

2.2 3组血清肥胖抑制素、BDNF水平比较 抑郁组血清肥胖抑制素水平高于脑卒中组和对照组(P<0.05)，脑卒中组血清肥胖抑制素水平高于对照组(P<0.05)；抑郁组血清BDNF水平低于脑卒中组和对照组(P<0.05)，脑卒中组血清BDNF水平低于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 3组血清肥胖抑制素、BDNF水平比较(±s)

2.3 血清肥胖抑制素、BDNF水平与HAMD评分的相关性 相关分析结果显示，缺血性脑卒中并发抑郁病人血清肥胖抑制素水平与HAMD评分呈正相关(r=0.649，P<0.05)，BDNF水平与HAMD评分呈负相关(r=-0.660，P<0.05)。详见图1、图2。

图1 血清肥胖抑制素与HAMD评分相关性的散点图

图2 血清BDNF与HAMD评分相关性的散点图

2.4 影响缺血性脑卒中并发抑郁的多因素Logistic回归分析 构建Logistic回归方程，以缺血性脑卒中病人是否发生抑郁为因变量，单因素分析中有统计学意义的指标为自变量(具体赋值见表3)，结果显示，内向型、家庭支持较少、重度神经缺损、严重或极度严重日常生活能力障碍、血清肥胖抑制素≥3.12 ng/mL、血清BDNF<6.25 μg/L是缺血性脑卒中并发抑郁的危险因素(P<0.05)。详见表4。

表3 各变量赋值表

表4 缺血性脑卒中并发抑郁影响因素的Logistic回归分析

2.5 血清肥胖抑制素、BDNF预测缺血性脑卒中并发抑郁的价值 ROC分析肥胖抑制素、BDNF、肥胖抑制素+BDNF值预测缺血性脑卒中并发抑郁的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.699，0.667，0.921。肥胖抑制素+BDNF预测缺血性脑卒中并发抑郁的AUC大于肥胖抑制素、BDNF(Z=2.658，P<0.05；Z=2.765，P<0.05)。详见表5、图3。

图3 肥胖抑制素+BDNF预测缺血性脑卒中并发抑郁的ROC曲线图

表5 肥胖抑制素、BDNF、肥胖抑制素+BDNF值预测缺血性脑卒中病人并发抑郁的效能分析

3 讨 论

缺血性脑卒中是全球负担较重的疾病之一，致残率、致死率均较高，抑郁是脑卒中后常见并发症，病人表现为睡眠紊乱、心境恶劣、抑郁、恐惧甚至产生自杀念头。抑郁的发生降低了病人生活质量，增加了病人死亡风险。早期识别缺血性脑卒中后抑郁的发生有助于早期预防、早期治疗、改善病人预后。目前临床对抑郁症的诊断依赖于心理量表评估，但是受主观因素影响较大，探讨客观的生物学指标对早期诊断缺血性脑卒中并发抑郁具有重要临床意义。

肥胖抑制素是由胃饥饿素基因编码的含23个氨基酸的多肽分子，由胃饥饿素基因翻译、修饰产生，在胰腺、胃、肠道中表达，具有调节饮食和能量代谢，器官保护、促进愈合等作用[14]。肥胖抑制素参与急性胰腺炎[15]、肥胖、胰岛素抵抗[16]、脑梗死[14]等疾病发病机制，肥胖抑制素在缺血性脑卒中并发抑郁的报道十分少见，明确肥胖抑制素与缺血性脑卒中并发抑郁的关系将有助于明确缺血性脑卒中并发抑郁的发病机制，为临床治疗提供新的方法和思路。本研究结果显示，抑郁组、脑卒中组血清肥胖抑制素水平均高于对照组。Mirarab等[14]研究显示，给予肥胖抑制素可抑制脑梗死大鼠星形胶质细胞活化，发挥抗脑缺血损伤作用，通过其抗氧化特性减少神经元细胞凋亡，提示肥胖抑制素在脑缺血损伤中发挥保护作用，肥胖抑制素在脑卒中后抑郁的发病机制尚不明确。有研究显示，肥胖与认知和行为综合征有关，肥胖群体较正常群体更易患抑郁症[17]。本研究结果显示，抑郁组BMI≥25 kg/m2占比高于脑卒中组，说明合并抑郁症病人体重偏高，食欲激素调节异常可能在缺血性脑卒中病人并发抑郁机制中发挥一定作用。相关性分析结果显示，肥胖抑制素水平与HAMD评分呈正相关，说明肥胖抑制素水平越高抑郁程度越重，经Logistic回归分析结果显示，高水平肥胖抑制素与缺血性脑卒中病人并发抑郁有关。分析其可能的机制为：胃饥饿素是一种食欲激素，也是慢性心理社会压力下情绪和代谢反应的关键组成部分，在情绪障碍中起重要作用，胃饥饿素可防止啮齿类动物慢性轻度应激的抑郁样行为，在维持海马完整性、神经保护方面均具有重要作用[18]。胃饥饿素通过抑制小鼠海马神经元p38-丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号通路发挥抗抑郁作用[19]。肥胖抑制素作为胃饥饿素拮抗剂，可对抗胃饥饿素对食物摄入的影响，其过度表达可能抑制胃饥饿素水平，增加抑郁样行为。有研究表明，重度抑郁病人存在食欲紊乱和体重增加现象，与肥胖抑制素调节机制异常有关[3]。

脑卒中可诱发神经功能受损，神经功能损伤直接影响神经递质表达，进而影响情感中枢，诱发主观抑郁感受[20]。BDNF是一种具有营养神经细胞的内源性蛋白，在中枢神经系统有广泛的表达，具有神经营养功能，参与神经元增殖、分化、损伤修复等病理生理过程。BDNF与5-羟色胺能神经环路功能有关，BDNF基因变异被认为与抑郁症易感有关[21]。本研究结果显示，脑卒中组、抑郁组BDNF均明显低于对照组，抑郁组BDNF水平低于脑卒中组，说明BDNF表达缺失可能参与缺血性脑卒中后抑郁的发生。彭敏等[22]研究显示，脑卒中病人血清BDNF含量低于健康人群，BDNF缺乏可导致认知功能受损和自杀倾向加重。相关性分析显示，缺血性脑卒中并发抑郁病人BDNF水平与HAMD评分呈负相关，Logistic回归分析显示，BDNF水平下降是导致缺血性脑卒中病人并发抑郁的危险因素，证实BDNF缺失与缺血性脑卒中后抑郁发生有关。BDNF参与缺血性脑卒中后抑郁发生的机制为：压力、抑郁与大脑区域(如海马、前额叶皮层)的神经元萎缩和突触连接减少有关，BDNF在中枢神经系统中多巴胺、5-羟色胺能、胆碱能神经元可塑性的活动依赖性调控中发挥着关键作用。抑郁可降低海马和前额叶皮层BDNF表达，低水平BDNF可造成额前皮质、海马神经细胞凋亡增加，神经可塑性下降以及形态学改变[23]。前额叶皮层和海马区细胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路调控抑郁样行为的产生，BDNF是ERK信号通路的直接上游调节因子，BDNF活性降低可激活ERK信号通路，促使其下游MAPK磷酸酶活性增强，导致抑郁的发生[24]。增加抑郁小鼠海马BDNF表达，可促进恐惧消退和防止类似抑郁的行为发生[25]。

本研究中ROC分析结果显示，血清肥胖抑制素、BDNF诊断缺血性脑卒中病人并发抑郁的AUC为0.699，0.667，提示其均有预测缺血性脑卒中后抑郁发生的价值，但是仍然存在灵敏度和特异度不高的问题，将两项指标联合可提高诊断效能，说明肥胖抑制素升高且BDNF降低病人发生抑郁的可能性更大，监测两项指标更具有临床意义。本研究Logistic回归分析结果显示，内向型、家庭支持较少、重度神经缺损、极度严重日常生活能力障碍与缺血性脑卒中病人并发抑郁有关，内向型人格不合群、悲观、孤僻、保守，在突发事件发生后更容易出现情绪不稳，内向不稳定个性是导致脑卒中后抑郁发生的高危因素[26]。家庭支持力度不够，病人容易产生心理压力和抑郁[27]，脑卒中病人神经功能受损程度越重，残疾率越高，日常生活能力越低，心理压力越大[28]。临床对缺血性脑卒中并发抑郁的预测可结合血清肥胖抑制素、BDNF水平，综合评估危险因素，以提高准确性。

综上所述，肥胖抑制素升高、BDNF降低与缺血性脑卒中病人并发抑郁有关，肥胖抑制素水平越高、BDNF水平越低，病人抑郁程度越重，监测肥胖抑制素、BDNF可为缺血性脑卒中病人抑郁情绪障碍评估提供参考。