张苗，钟艳虎，付宝明，赵云英，满树建

（河北地邦动物保健科技有限公司，河北石家庄 050000）

双黄连口服液是人药、 兽药治疗上呼吸道类疾病常用药物之一，由金银花、连翘、黄芩3味中药组成。 质量控制分别以绿原酸、黄芩苷、连翘苷为主要检测指标。 但是在临床上绿原酸的含量极不稳定， 常常在有效期内含量降低非常明显甚至出现含量不合格的现象。 成为制剂企业共同存在的问题。 研究表明，单提、混合提对绿原酸的含量稳定性影响不大［1,2］，但提取原液中绿原酸的稳定性要明显高于制剂中绿原酸的稳定性。 由此可以看出制剂工艺是影响绿原酸稳定性的主要原因。 因此为了提高双黄连制剂稳定性， 我们对影响制剂的各个因素进行考察，旨在寻找到制剂关键点，提高产品稳定性，提高产品疗效。

1 试验材料和设备

1.1 材料

黄芩、金银花、连翘 安国饮片厂

1.2 设备

减压蒸馏多功能提取罐型号：JYG-1000L。

pH 计型号：PHS-3C；生产厂家：上海鹏顺科学仪器有限公司。

高效液相分析仪型号：LC 20A；生产厂家：日本岛津。

1.3 试验方法

双黄连口服液工艺：按照药典［3］规定的制法进行药材提取分别获得黄芩提取物和金银花、连翘复合提取物。 金银花、连翘提取物加一定量水混合后，调节pH 值至3，使绿原酸达到稳定状态， 然后再缓慢回调至加入黄芩苷提取物和助溶剂，再回调pH 值至全部溶解。 灭菌，分装。

2.2 考察制剂中关键点的影响

2.2.1 增溶剂的影响

黄芩苷在偏碱性条件下易溶解， 偏碱性条件又不利于绿原酸的稳定， 所以选择黄芩苷的助溶剂，增加其溶解性，从而降低pH 值[4]。 分别加入葡甲胺、吐温-80、丙二醇三个助溶剂，考察助溶效果， 然后按照药典中的工艺制成成品，最终pH 为7， 通过加速实验观察增溶剂对制剂稳定性的影响。

2.2.2 制剂pH 值的影响

根据上述选择的合适增溶剂后，按照2.1 的方法进行制备，在回调成品最终pH 值时，分别设定6.0、6.5、7.0 三个不同的pH 值。通过加速实验观察pH 值对制剂稳定性的影响。 试验结果见表1、表2、表3。

从表1 可以看出， 当pH 调到6.0 时黄芩苷就可以全部溶解，加入葡甲胺助溶剂后黄芩苷的溶解性明显增加。

表1 黄芩苷全部溶解时的pH 观察

从表2 可以看出， 三种助溶剂对绿原酸的含量没有明显的干扰作用，可以作为双黄连口服液的助溶剂。

表2 增溶剂对制剂稳定性影响

从表3 可以看出， 通过改进工艺后设定了三个不同的pH，6 个月的加速试验显示， 当pH为6.0 时的含量下降最低，但是pH 接近下限。所以选择pH6.5 组，含量下降可以接受，pH 值也在合格范围内。可以明显改善双黄连口服液中绿原酸的稳定性。

表3 制剂pH 值对制剂稳定的影响

3 讨论

双黄连口服液在畜禽发生流行性上呼吸道感染时治疗效果非常显著，成为畜禽呼吸道常用药物。 其中绿原酸对疾病治疗起到关键作用。 所以双黄连口服液制剂稳定是非常关键的。本试验通过查阅大量文献，排除提取工艺及复合提取时药物之间的相互影响，从产品制剂工艺入手筛选合适的助溶剂、最佳的pH 值来改善产品稳定性。

本研究首先筛选了合适的助溶剂，增加黄芩苷的溶解性，同时降低溶解时的pH。 当加入葡甲胺，按照处方量加入黄芩苷后， 当pH 值调到6.0 时，黄芩苷即可全部溶解，其他两个助溶剂溶解时的pH 值较高。其后通过6 个月的加速试验考察助溶剂对绿原酸稳定性的干扰，结果显示，葡甲胺、丙二醇、吐温-80 对制剂稳定性均无干扰，因此综合考察结果使用葡甲胺作为黄芩苷的助溶剂较为合适，与茵栀黄注射液的中的助溶剂相同［4］。

pH 值的影响，通过筛选pH 值对制剂稳定性影响， 结果显示，当pH 在6.0、6.5 时的稳定性较高，但在稳定性观察期间， 药物的pH 值随着时间的延长而降低，所以最终选择pH6.5 作为产品最终pH。 由此可以看出，pH 值越低，绿原酸的稳定性越高［5，6］，所以国家标准可以适当调整一下双黄连口服液pH 的范围［7］。

通过此次试验， 虽然未找到双黄连口服液中绿原酸含量降低的根本原因，但是通过制剂手段改变了双黄连口服液中绿原酸含量变化幅度较大的问题，保证产品在2 年保质期内质量稳定，产品合格。但是寻找并解决绿原酸的不稳定的真正原因是提高双黄连口服液质量的唯一途径。我们会继续对该产品进行跟踪研究，以期有新的发现。