王锐，任浩，谭小华，李新科，欧阳祖彬，邱海棠

1.重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆 400016；2.长寿区第三人民医院，重庆 401220；3.丰都县精神病医院，重庆 408200；4.重庆医科大学医学信息学院，重庆 401331；5.重庆医科大学附属第一医院精神科，重庆 400016；*通信作者 邱海棠 qiuhaitang2008＠hotmail.com

抑郁症（major depressive disorder，MDD）是最常见的精神疾病之一，全球患病率为4.4%[1]，中国MDD的终生患病率高达6.8%[2]，给社会带来沉重的负担。近年研究发现，青年MDD的发病率急剧上升，严重影响青少年的身心健康。然而，目前对这些早发型MDD发病机制的认知十分有限。既往研究报道，抑郁与较低的奖赏敏感性相关[3]，受损的奖赏系统是否为MDD生物标志物引起研究者的关注。

基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）是基于高分辨结构像数据，通过逐体素的组间统计分析，定位不同人群灰质体积或密度存在差异的具体位置[4]，因其分析方便、结果可靠，得到广泛使用[5]。在此基础上，利用组水平上脑区之间的形态学数据的相关性定义脑结构协变连接，反映脑区之间的同步发育情况[6]。He等[7]通过计算脑区间灰质皮层厚度的相关性构建脑形态学协变连接网络，发现其小世界属性。部分研究聚焦于特定亚区域[8]和种子点[9]的方法，分析特殊网络的网络结构发育情况。奖赏系统又称为边缘系统多巴胺奖赏回路[10]，鼓励积极的情绪，影响决策并诱发接近行为[11-12]。活体脑结构成像和尸检研究均发现MDD患者奖赏系统多个区域结构异常，活动减少。然而，青年MDD结构网络的改变及与自杀未遂的关系尚未阐明。

本研究采用VBM的方法观察奖赏网络的局部结构改变，探讨网络结构协变模式的变化，并通过相关分析进一步观察结构与临床症状各方面的潜在联系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 从重庆医科大学附属第一医院精神科门诊和住院部招募MDD患者。使用美国精神疾病诊断标准的结构化评估系统为筛查评估工具。研究者通过患者病史、主诉及家人朋友的信息证实是否存在自杀未遂的情况，排除这些来源间存在重大差异的受试者。所有受试者均在参与研究前签署知情同意书。本研究经重庆医科大学伦理委员会批准（批准号：2020-97-2）。

纳入标准：①年龄18～24岁；②右利手；③汉族；④首次诊断为MDD或已停药至少1个月；⑤汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-17＞17分。排除标准：①神经系统疾病及头颅外伤史；②威胁生命的躯体疾病；③药物滥用史；④妊娠；⑤具有MRI扫描禁忌。

通过网络广告招募和在学校宣传的方式，纳入年龄、性别和受教育程度与病例组相匹配的正常对照，通过DSM-IV-TR轴I障碍临床定式检查非患者版排除既往存在DSM-IV轴I的精神疾病诊断的报名者。

1.2 临床测量 采用HAMD量表评估抑郁的严重程度；使用自杀意念量表（scale for suicide ideation，SSI）以及哥伦比亚自杀严重性等级量表（Columbia-suicide severity rating scale，C-SSRS）评估是否存在自杀未遂行为及目前的自杀意念。采用半结构化访谈定义自杀行为，对项目的肯定回答（即实际尝试过）视为存在自杀行为。过去6个月内有自杀行为的MDD患者为伴自杀未遂的抑郁（sMDD）组，从未有自杀行为的MDD患者为不伴自杀未遂的抑郁（nMDD）组。所有临床评估在MRI扫描前24 h内进行。

1.3 成像数据采集 研究脑影像数据的采集在重庆医科大学附属第一医院放射科3.0T磁共振室由放射科专业技术人员完成，采用GE Signa HDxt 3.0T MRI扫描仪，中途未对系统进行升级。扫描过程中使用紧密但舒适的泡沫垫，以最大程度地减少头部运动，并使用纳米海绵球耳塞降低扫描仪噪声对受试者的影响。

所有扫描均在配备标准8通道射频头线圈阵列的3.0T MRI系统进行。常规T1WI图像通过快速自旋回波序列获取，扫描参数：TR 8 ms，TE 3.1 ms，翻转角12°，视野240 mm×240 mm，矩阵256×192。

在MRI扫描前统一指导语，嘱受试者闭眼安静躺在检查床上，扫描过程中尽量保持头部不动，最好不要想特定的事件但需保持清醒状态，在MRI检查完毕后要求所有受试者完成清单评估，以确保未睡着并且没有想到任何特别的事件。

1.4 预处理 由放射科副主任医师检查所有受试者的图像数据，确保所有原始DICOM数据无明显伪影和变形。使用静息态功能MRI数据处理软件DPABI（http://rfmri.org/dpabi）对数据进行预处理[13]。根据DPABI软件的使用说明书提供的常规处理过程，执行以下预处理步骤：手动调节原点位置；配准（排除图像始终无法准确配准3例，sMDD、nMDD和健康对照组各1例）；采用高维度的DARTEL方法，包含12参数的仿射变换和基于均方差匹配函数的非线性变换，将空间标准化到MNI标准空间并进行转换，然后应用于每个受试者的功能数据集；通过软件内置的分割算法将空间标准化后的结构像分割成灰质、白质和脑脊液；采用高斯核6 mm半高宽进行空间平滑。检查所有受试者的头动指标，确保所有受试者头动在各个方向平移＜2 mm及旋转＜2°。

1.5 数据分析

1.5.1 奖赏系统感兴趣区（ROI）的定位 参考Bartra等[14]在Meta分析中报道的在MNI空间的11个坐标，以这11个坐标为核心，提取直径为5 mm的球体作为每个核心区域的定位方法定义奖赏网络，这种定义奖赏网络的方法在多项研究中被采用并证实其有效性[15-16]。11个ROI及核心坐标分别是：左腹侧纹状体（ventral striatum，VS）（-12，12，-7）、右腹侧纹状体（12，10，-6）、腹内侧前额叶皮质（ventromedial prefrontal cortex，vmPFC）（2，46，-8）、左前脑岛（-30，22，-6）、右前脑岛（32，20，-6）、后扣带回（-4，-30，36）、腹侧背盖区（-2，-22，12）、前扣带（anterior cingulate cortex，ACC）（-2，28，28）、前辅助运动区（-2，28，46）、左侧丘脑（-6、-8，6）、右侧丘脑（6，-8，6），空间位置见图1。

图1 奖赏网络11个关键区ROI示意图

1.5.2 统计学方法 使用SPSS 17.0软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，3组间比较采用单因素方差分析；计数资料组间比较采用χ2检验。对于初步分析有差异的结果，采用Bonferroni方法进行事后检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

使用DPABI软件，提取奖赏网络ROI的平均灰质体积和灰质密度，用单因素方差分析比较3组间局部结构的差异，并与患者的情绪及SSI评分之间，以年龄、性别、受教育程度及脑动的值作为协变量，进行偏相关分析，探索异常结构的变化是否与情绪改变及自杀意念相关。

提取ROI的平均灰质密度和体积，计算任意2个ROI平均灰质密度和体积之间的相关系数，用相关系数（r值）表示两脑区之间的协变连接强度。计算中以年龄、性别、受教育程度、脑动为协变量。通过Fisher r-to-z变换，计算z值，组间比较采用Z检验。并进行多重检验的错误发现率校正，校正后P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学资料及临床量表结果 共纳入MDD 85例，其中41例自杀未遂的患者纳入sMDD组（女性占70.7%），自杀尝试次数为（3.0±1.2）次，MRI扫描时间距最近一次自杀未遂的时间为（3.70±2.15）个月；44例不伴自杀未遂的患者纳入nMDD组（女性占70.5%）；正常对照组52名（女性占67.3%）。3组受试者性别、年龄和受教育程度比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。sMDD组和nMDD组抑郁及自杀意念评分均高于正常对照组，sMDD组与nMDD组间HDMD评分及SSI评分差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 sMDD、nMDD患者及正常对照组一般人口学资料及临床心理量表评分比较

2.2 奖赏网络11个ROI中灰质密度差异分析 基于奖赏网络的11个ROI灰质密度分析结果显示，灰质密度的差异仅体现在左、右两侧纹状体，sMDD、nMDD和正常对照组左腹侧纹状体的灰质密度分别为0.824±0.015、0.829±0.014和0.819±0.011，右腹侧纹状体的灰质密度分别为0.813±0.013、0.818±0.014和0.809±0.012，差异均有统计学意义（F=7.660、5.555，P=0.001、0.005）；Bonferroni事后分析发现，双侧腹内侧纹状体的灰质密度均是在nMDD组和正常对照组间比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3 奖赏网络结构协变模式的变化 结构协变量模式分析显示，灰质密度连接在青年sMDD患者双侧VS-ACC 之间的灰质密度连接高于正常对照组（sMDD组：r=0.28，对照组：r=0.69；Z=2.31，P＜0.05），青年nMDD患者vmPFC-ACC之间的灰质密度连接低于正常对照组（sMDD组：r=0.31，对照组：r=0.73；Z=2.06，P＜0.05），见图2。

图2 奖赏网络结构协变模式变化。A.伴自杀未遂的青年MDD前扣带（ACC）和双侧腹侧纹状体（VS）灰质密度连接强度增加；B.不伴自杀未遂的青年MDD的ACC和vmPFC密度连接强度降低

2.4 灰质密度与自杀意念的相关性 各脑区灰质密度与HAMD量表及SSI量表的相关性分析发现，sMDD组左侧纹状体的灰质密度增加与SSI量表的总分升高呈弱相关（r=0.128，P=0.023），见图3。

图3 左侧腹侧纹状体（L-VS）与自杀意念量表（SSI）评分的相关性

3 讨论

既往荟萃分析[17]及本课题组前期研究[18-19]均发现，MDD患者出现特征性的奖赏网络活动和局部功能的变化。针对儿童和青少年MDD的纵向研究发现，青年人VS功能连接异常能够预测未来MDD的风险，而奖赏应答中VS反应减少和vmPFC反应增强是青少年MDD的预测因素[20]。同时，奖赏活动的异常脑连接也是自杀机制讨论的重点之一，已有研究证实自杀未遂的受试者在奖赏处理方面存在明显障碍，在涉及奖赏和惩罚策略的任务中更倾向于做出短视抉择[21-22]。本研究纳入青年MDD群体，观察伴或不伴自杀未遂行为组奖赏回路重要区域局部脑结构和连接，有3个主要发现：①青年MDD患者在奖赏系统的重要位置——双侧VS显示出较高的灰质密度；②在青年sMDD患者中VS和ACC灰质密度连接增加，而青年nMDD患者中vmPFC和ACC之间的灰质密度连接降低；③青年sMDD患者L-VS的灰质密度升高与高自杀意念水平有关。

3.1 VS在青年MDD中的改变 VS是个体调节奖赏反应的关键区域，承担传递奖赏信息的重要作用，与大脑皮层及边缘区域均相连，实现对情感和认知的整合，有研究认为VS在MDD中的目标行为和动机过程受损中（如目标导向的行为、奖赏学习和愉悦反应）发挥至关重要的作用[23]。本研究在青年MDD患者群体中发现VS结构变化，这为既往MDD在奖赏任务下VS区域血氧水平依赖性活动减少，以及在处理负性事件期间存在异常活动及连接的研究结果提供了结构基础，进一步证实VS涉及的奖赏反应与MDD的情感障碍的相互作用。

3.2 VS与自杀意念的相关性 既往研究探讨了自杀行为中VS的异常改变。Oswald等[24]研究发现VS功能与行为抑制有关，VS受损可能通过对冲动的抑制减少而导致自杀行为。该研究将具有冲动攻击性质的自杀行为，尤其是青春期MDD的自杀行为与VS的改变连接起来。Dombrovski等[25]研究发现，VS改变的自杀未遂者倾向于做出短视选择，这些选择是由肤浅的、可立即获得奖赏所驱动，而不是整合奖赏效益和延迟满足需求而做出的更具战略意义的抉择。McClure等[26]报道，在自杀危机中，目光短浅的决策者可能无法意识到他们选择的深远影响，这种抉择的改变可能与VS异常有关。本研究发现，自杀意念与L-VS结构密度呈正相关，尽管该结果未进行多重比较校正，尚需在今后的研究中进一步讨论证实，但这一发现与既往研究观察到的VS在冲动自杀行为中的活动改变一致，即VS的结构和功能障碍可能是与冲动和自杀风险相关行为抑制受损的基础，在今后的研究中需要探索将VS结构密度异常作为青年MDD自杀行为潜在神经机制的可能性。

3.3 青年MDD奖赏系统结构协变网络的改变 奖赏相关区域如VS和前额叶在脑发育过程中以不同方式交互控制，有研究者提出大脑连接失衡可能是青年MDD的病理机制之一，且与自杀倾向有关[27]。本研究发现的奖赏系统的协变网络异常支持了这一设想。Quevedo等[28]研究发现，抑郁患者VS的连接发生了改变，而MDD患者的高ACC-VS连接与高负面认知工作参与度有关，进而推测VS和边缘结构之间可能发生的连通性改变可能是负性情绪记忆增强的基础，与本研究发现青年MDD患者的ACC-VS结构协变升高一致。而低ACC-PFC的连接性改变也暗示额叶皮层的低控制在抑郁发作中具有重要作用，青年人群的额叶皮质尚在发展过程中，因此对负性情绪和行为进行调控的成功率更低。

以上研究表明，青年MDD中奖赏网络的局部和结构联系发生了变化，其中结构协变的异常可能与自杀行为有关。这些发现为以下假设提供了初步支持：奖赏系统的局部结构破坏可能触发青年MDD的抑郁情绪，而ACC-VS的结构协变异常可能会导致在复杂环境中对奖赏和未来的判断失衡，从而与冲动性自杀行为关联。