周 强，刘 翔，吴燕子，陶瑛瑛，黄晓晖，魏 萌**

1 中国人民解放军东部战区总医院 临床药学科，南京 210002；2 江苏护理职业学院 药学与中药学院，淮安 223005

非瓣膜性房颤（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）是最常见的持续性心律失常，流行病学调查显示，我国房颤患病率为1.8%[1]。其中，缺血性脑卒中和全身性栓塞是致死和致残的首要原因[2]。先前的随机对照试验和观察性研究一致表明：直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulant，DOAC）已成为NVAF 患者抗凝治疗的首选[3-5]。其中，达比加群酯和利伐沙班是目前国内NVAF 患者最常选用的两种DOAC，两药均被CFDA 批准用于NVAF 患者的卒中预防。尽管房颤患者低剂量使用DOAC 在全球很普遍，但亚洲地区针对这类超说明书低剂量用药方案的安全性和有效性研究仍不多见[6]。基于此，根据临床实际使用情况，将低剂量的给药方案细化，运用荟萃分析方法分别对比了利伐沙班10～15 mg·d-1与达比加群酯150～220 mg·d-1的安全性和有效性，为房颤患者说明书外制定个体化抗凝治疗方案提供依据。

1 资料方法

1.1 检索策略

计算机检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library、MEDLINE、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库（CBM）和维普网（VIP）。检索时间从建库至2021 年8 月。采用自由词和主题词相结合的检索策略。英文主题词包括“rivaroxaban”、“dabigatran”、“non-valvular atrial fibrillation”、“off label”、“reduced dose”；中文检索词包括“利伐沙班”“达比加群”“非瓣膜性房颤”“超说明书用药”“低剂量”。并手动检索纳入文献、所引参考文献中符合本研究而上述数据库未收录的文献。部分收集的数据在补充文献中。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）研究类型：前瞻性或回顾性队列研究。（2）研究对象：服用达比加群酯或利伐沙班预防血栓形成的房颤患者。（3）干预措施：根据医生临床经验低剂量给予达比加群酯110 mg 或75 mg 2 次/日以及利伐沙班15 mg（肾功能不全患者降至10 mg 1 次/日）。符合上述条件之一的均可纳入。（4）结局指标：①有效性结局指标：卒中/全身性栓塞（包括卒中、全身性栓塞）、心肌梗死；②安全性结局指标：大出血、临床相关出血、颅内出血、消化道出血、全因死亡。其中卒中/全身性栓塞和大出血为主要结局指标，其余的为次要结局指标。大出血定义：脑出血、关键器官出血，任何住院治疗时伴有输血，急性出血后贫血或住院期间死亡。临床相关出血定义：所有住院期间诊断为出血[7]。

1.2.2 排除标准（1）系统评价或Meta 分析、会议摘要、综述；（2）重复发表的文献；（3）利伐沙班与达比加群未行低剂量给药或给药剂量未说明；（4）文献为无可利用的结局指标或结局指标定义不准确。

1.3 筛选和资料提取的程序

从数据库中检索到的文献由两位研究者严格按照文献纳入与排除标准独立筛选、提取有效数据，并交叉核对，如遇分歧与第三位研究者商议并达成共识。提取的内容包括：①作者姓名、发表年限、地区、试验样本量；②达比加群和利伐沙班低剂量给药方案；③结局指标（抗栓有效率、出血不良反应发生率）；④文章质量等相关信息。

1.4 质量评价

采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价[8,10-26]。评价内容包括研究对象选择（0～4 分）、组间可比性（0～2 分）、结果/暴露因素测量（0～3 分），针对每一部分进行打分。若NOS 评分≥7 分，则文献质量为优良；反之，则为低质量文献。

1.5 统计学方法

使用Revman 5.3 软件进行数据分析，采用比值比（OR）及其95%CI 表示。对各文献进行异质性检验，若不存在异质性或异质性较小（I2≤50%且P≥0.1），则采用固定效应模型分析；反之，若存在明显异质性（I2＞50%或P＜0.1），则采用随机效应模型分析，存在明显异质性的结果采用亚组分析或敏感性风险等方法进行处理。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

依据检索词从各数据库提取出2163 文献，阅读题目和摘要后有253 篇符合要求，接着进行全文阅读，最终纳入17 个队列研究[6-23]。其中，9 个队列研究纳入患者的随访时间≥12 个月[9，10，12，14-16，18，22]，8 个队列研究纳入患者的随访时间＜12 个月[7，8，11，13，17，19-21，23]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本

文献的特征见表1。

表1 利伐沙班与达比加群比较研究的基线特征

2.3 纳入文献质量评价结果

共纳入17 篇[8-24]文献研究：在研究人群选择上，评分均为4 分[8-24]；在组间可比上，有3 篇未控制最重要的混杂因素[15，17，20]，仅有4 篇控制了次要的混杂因素[14，20，21，24]；在结果测量上，有2 篇未进行结局事件的评估[19，20]，所有研究均随访充分[8-24]，9 篇描述随访完整[8，10-12，14，15，17，20，21]。17 篇文献研究的总分在6～9分，2 篇文献为低质量[16，19]，其余文献均为高质量。

2.4 有效性和安全性的Meta 分析结果

2.4.1 卒中/全身性栓塞（Stroke and systemic emblism，SSE）共17 篇队列研究报道了使用低剂量给药后SSE 发生风险的关系[8-24]，各研究间有统计学异质性（P＜0.1，I2=56%），随机效应模型Meta 分析结果显示：两种药物SSE 发生率的差异无统计学意义[OR=1.02，95%CI（0.90，1.16），P=0.71]，见图2。

图2 利伐沙班与达比加群低剂量给药后SSE 的比较

2.4.2 大出血（Major bleeding，MB）共14 篇队列研究报道了使用低剂量组利伐沙班与达比加群MB 发生风险的关系[8，10，11，13-15，17-24]，各研究间无统计学异质性（P＜0.1，I2=21%），固定效应模型Meta 分析结果显示：利伐沙班MB 发生风险显著高于达比加群，差异有统计学意义 [OR=1.33，95% CI（1.25，1.42），P＜0.000 01]，见图3。

图3 利伐沙班与达比加群低剂量给药后MB 的比较

2.4.3 其他结局指标的分析 在有效性指标中，利伐沙班与达比加群低剂量给药后心肌梗死[OR=1.04，95%CI（0.83，1.30），P=0.72]、脑卒中 [OR=1.09，95%CI（0.96，1.23），P=0.20]发生风险无统计学差异。在安全性指标中，利伐沙班组临床相关出血[OR=1.25，95%CI（1.09，1.43），P＜0.05]、颅内出血[OR=1.76，95%CI（1.44，2.15），P＜0.000 01]和全因死亡风险[OR=1.19，95%CI（1.05，1.33），P＜0.05]显著高于达比加群组，有统计学差异。利伐沙班与达比加群消化道出血风险无统计学差异[OR=1.14，95%CI（0.95，1.37），P=0.15]。见表2。

表2 其他结局指标的分析

2.5 亚组分析结果

2.5.1 由于不同区域和随访时间的研究结果可能存在差异，针对上述影响因素进行卒中/全身性栓塞、大出血风险的亚组分析，结果见表3、表4。

表3 卒中/全身性栓塞的亚组分析结果

表4 大出血的亚组分析结果

由表3、表4 可知，在欧洲、北美洲地区，利伐沙班与达比加群低剂量给药后，SSE 发生风险无统计学差异（P＞0.05）；亚洲地区利伐沙班SSE 发生风险低于达比加群（P＜0.05），但中国人群中无统计学差异（P＞0.05）。在欧洲、北美洲地区，利伐沙班大出血风险显著高于达比加群，差异有统计学意义（P＜0.000 01）；亚洲地区利伐沙班与达比加群大出血风险无统计学意义（P＞0.05）。无论是短期（＜12 个月）还是长期（≥12 个月）随访，两药SSE 发生风险无统计学差异（P＞0.05）；利伐沙班大出血风险显著高于达比加群（P＜0.05）。

2.6 敏感性分析

因同一作者的文献可能存在数据重复，删去年份早的研究进行Meta 分析[11，22]，其主要结局（卒中或全身性栓塞、大出血）均未发生改变。分别去除低质量[16，19]和未进行倾向性评分匹配研究（PSM）的文献进行Meta 分析[8-13，15，17-20，24]，主要结局也未发生变化。国内给予低剂量一般采用110 mg/次，2 次/日；去除达比加群75 mg/次，2 次/日的研究[8，11，18，23]，主要结局未发生翻转。因此，敏感性分析表明结果稳定性较高。

2.7 发表偏倚

通过漏斗图分析发表偏倚对Meta 分析结果的影响，以大出血为例，结果表明数据散布在均值附近，漏斗图较对称，表明研究结果可信度较高。

图4 大出血发生风险的漏斗图

3 讨论

最新指南指出：根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选择新型口服抗凝药而非华法林[25]。参考国内药品说明书，利伐沙班（每次20 mg，1次/日）和达比加群（每次150 mg，2 次/日）已批准用于预防非瓣膜性患者卒中/系统性血栓发生风险。但临床遇到年龄较大或肾功能不全等因素往往会超说明书用药（主要是剂量不足）。在房颤患者新型口服抗凝药标签外给药的流行病学研究发现：低剂量给与新型口服抗凝药占20%，其中亚洲地区低剂量使用率（占31%）高于欧洲（占16%）和北美洲（占9%）地区[26]。而前期的系统评价/Meta 分析虽然比较利伐沙班与达比加群的优劣，但均未分析两组低剂量给药下的区别[27]。因此，比较低剂量下新型口服抗凝药的安全性和有效性可为国内临床提供一定的循证依据。

本次Meta 分析发现：利伐沙班与达比加群低剂量给药后的卒中/血栓栓塞、心肌梗死相似，而达比加群临床相关出血、大出血、颅内出血事件更少。余小草[27]的研究结果也发现达比加群等效于利伐沙班，且达比加群出血事件更少、更安全。此外，研究还发现，低剂量给予利伐沙班的全因死亡率高于达比加群。早期研究表明，颅内出血与患者的高死亡率存在相关性[28]，因此，非瓣膜性房颤患者使用利伐沙班的颅内出血风险的增加可能导致致死性的增加。Lai CL 等[12]的研究发现，使用达比加群110 mg 的患者死亡率高于使用利伐沙班15 mg 患者的死亡率，该结论与本研究的结果一致。亚组分析发现，在欧洲和北美洲，达比加群与利伐沙班卒中/全身性栓塞风险相似而大出血更高。在亚洲，达比加群比利伐沙班卒中/全身性栓塞风险更高，两组大出血风险相似；但一篇韩国研究的样本量显著高于其他的研究[13]，因此存在一定偏倚。随后，分析了中国人群中两组药物卒中/全身性栓塞和大出血风险均无差异；因此，在中国人群的研究中，低剂量使用利伐沙班与达比加群的有效性和安全性无差异。但上述纳入中国人群的文献大部分为单中心研究，后续仍需多中心研究来验证。研究还将两药随访时间进行分组，结果发现，不管是短期还是长期随访，利伐沙班大出血风险均高于达比加群。

本研究的局限性主要有以下几点：①纳入亚洲人群、尤其是中国人群的样本量较低，该结论后续仍需多中心、大样本的研究来验证。②部分文献中利伐沙班与达比加群两组基线差异大，且有些研究未进行倾向性评分分配（PSM），结论可能存在一定的偏倚。③不同的纳排标准、随访时间、年龄等均会导致异质性的发生，故临床决策时仍需综合评估患者。④本次研究仅对利伐沙班和达比加群两种NOAC 进行比较，后续可加入阿哌沙班，为临床决策者提供更多选择。

综上所述，超说明书低剂量使用达比加群的有效性与利伐沙班相似，但达比加群大出血事件和全因死亡率更低。因此，非瓣膜性房颤患者在预防卒中或全身性栓塞方面择优选定达比加群。由于中国人群的研究文献较少，后续需要更多中国人群的临床研究来验证。