许蔡艳，钱金娥，曹琳雁（苏州大学附属张家港医院，江苏 苏州 215600）

尼可地尔是首个ATP敏感的钾离子通道开放剂，已被证实具有心肌保护作用；同时尼可地尔具有硝酸酯类作用，通过双重作用扩张各级冠状动脉，增加冠脉血流量，起到抗心肌缺血的作用，目前尼可地尔片剂已在临床广泛应用。1993年日本首先研发了尼可地尔注射剂型，但其贮存条件较苛刻，随着我国对尼可地尔注射剂处方的优化，通过控制生产中的pH值及冻干条件，使其热稳定性大幅提高[1]，能够在临床得以推广。随着药品使用的增多，用药安全性和有效性的问题日益受到重视。笔者通过回顾性分析某院2020年7月1日- 11月30日住院患者使用尼可地尔的情况，对其用药合理性与规范性进行评价，旨为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

抽取某三级甲等综合性医院2020年7月1日 - 11月30日使用注射用尼可地尔的住院患者347例，回顾性分析其临床资料，统计患者性别、年龄、临床诊断、疗程、用法用量、静脉滴注时间、肌酐水平以及其他抗心肌缺血药物使用情况等。

1.2 方法

通过医院信息系统（hospital information system，HIS）提取使用注射用尼可地尔（厂家：北京四环科宝制药有限公司，规格：12 mg，批号：21090301）的患者病历信息，根据药品说明书、《冠心病合理用药指南（第2版）》[2]、《稳定性冠心病基层合理用药指南》[3]、《2019年ESC慢性冠脉综合征（CCS）诊断和管理指南》[4]及《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》[5]等要求进行用药合理性分析。

评价标准：①适应证：依据药品说明书和相关指南，注射用尼可地尔可用于急性冠脉综合征患者的抗心肌缺血治疗、稳定型冠状动脉疾病患者缓解心绞痛/抗心肌缺血治疗、微血管性心绞痛、慢性心衰合并冠心病患者心绞痛。小样本临床试验文章支持尼可地尔用于治疗冠心病合并急性心衰。②用法用量：将本品溶于0.9%氯化钠注射液（NS）或5%葡萄糖注射液（GS）制成浓度为0.01% ～ 0.03%的溶液，以2 mg·h-1为起始剂量，最大剂量不超过6 mg·h-1，并在制备后24 h内用药。③疗程：指南推荐48 h内持续静脉滴注，根据患者症状及血流动力学决定停药时间（如心绞痛缓解、血压低于90/60 mm Hg或心源性休克）。④严重肝肾功能障碍者禁用。评价结果判定：不存在“禁忌症用药”，同时满足“适应证适宜”、“给药时机适宜”、“用法用量适宜”3项者判定为合理，其余判定为不合理。采用Excel 2007软件进行数据统计和分析。

2 结果

2.1 患者一般情况

注射用尼可地尔的使用科室均为心血管内科，共涉及347例患者，其中男性256例，女性91例，患者年龄最小33岁，最大93岁，平均年龄（65.47±11.99）岁。患者性别、年龄分布见表1，不同疾病用药疗程情况见表2，347例患者中共有278例（80.12%）合并使用其他抗心肌缺血药物，使用情况详见表3。

表1 患者性别和年龄分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

表2 注射用尼可地尔使用疗程情况Tab 2 Treatment course of nicorandil for injection

表3 其他抗心肌缺血药物使用情况Tab 3 Use of other anti-myocardial ischemia drugs

2.2 注射用尼可地尔合理性评价

347例使用该药的患者中，不合理用药103例（29.68%），主要为配置药液浓度不合理（39.29%），联合用药品种偏多（22.32%），给药剂量偏大（21.43%），无适应证用药（7.14%）等问题，详见表4。

表4 不合理用药的类型分布Tab 4 Type distribution of irrational drug use

2.3 不良反应

根据病程中记载，347例患者中共17例发生不良反应，其中头胀头痛10例（2.88%）、血压偏低6例（1.73%）、胃肠道不适1例（0.29%），不良反应的发生率为4.90%（17/347）。

3 讨论

3.1 无适应证用药

注射用尼可地尔说明书适应证为不稳定型心绞痛，但现在越来越多的研究证实了该药在急性冠脉综合征治疗领域的安全性和有效性[6]，可有效扩张心外膜下冠状动脉和冠状小动脉，改善冠状动脉微血管心绞痛[7]。尼可地尔在急性心衰合并冠心病患者中的治疗只有小样本的临床试验数据支持[8]。《冠心病合理用药指南（第2版）》提示注射用尼可地尔对改善急性冠脉综合症患者的胸痛症状及提高中远期预后有效，并优于口服制剂。尼可地尔在急性冠脉综合征、稳定型冠状动脉疾病患者缓解心绞痛/抗心肌缺血治疗、微血管性心绞痛、心衰合并冠心病患者心绞痛中应用合理。本研究中，稳定型冠状动脉疾病患者占46.11%，目前并没有大规模临床试验在此类患者中进行静脉制剂与口服制剂比较，且指南中的数据多来源于口服制剂研究[9]，出于药物经济学角度考虑，药师建议可选择尼可地尔口服制剂。此次研究中的8例无适应证用药患者，2例的入院诊断及出院诊断中均未出现以上诊断，另外6例患者均因胸痛入院，可能在入院时不排除冠心病导致的胸痛，但在明确诊断后也未及时停药。

3.2 用法用量不适宜

此次研究中的用法用量不适宜主要包括给药剂量偏大及配置的药液浓度偏低。注射用尼可地尔要求给药浓度为0.01% ～ 0.03%，以2 mg·h-1为起始剂量，最大剂量不超过6 mg·h-1，即12 mg·支-1的注射用尼可地尔可加入的溶媒量为40 ～ 120 mL，静脉滴注时间≥ 2 h，2支可加入的溶媒量为80 ～ 240 mL，静脉滴注时间≥ 4 h。此次研究中主要出现的不合理用药有如下情况：①尼可地尔1支加入250 mL NS静脉滴注2 ～ 4 h，经计算浓度仅有0.005%，药物浓度过低，无法在靶部位达到有效浓度，同时在日本2014年7月更改的第11版尼可地尔说明书中的药时曲线图中可以看出尼可地尔的快速扩散性，浓度过低可能影响药物疗效；②尼可地尔2支加入250 mL NS中静脉滴注2.0 ～ 3.5 h，每小时给药剂量为6.86 ～ 12.00 mg·h-1，超过最大推荐剂量，增加了不良反应发生的风险。

3.3 禁忌症用药

心血管疾病以中老年人群为主，老年人的生理功能都在逐渐减退且常合并多种疾病，不合理用药会加重肾脏负担，甚至出现不可逆的肾功能损害。注射用尼可地尔及其代谢产物都经尿液排泄，说明书中提示当患者出现严重肝肾功能损害时禁用，此时机体代谢能力减弱，有可能会增加药物的血药浓度。虽然有研究[10-11]报道静脉用尼可地尔可以增加肾血流量，但纳入的严重肾功能不全患者较少，缺少循证医学证据。此次研究中有6例患者肌酐清除率均< 20 mL·min-1，符合严重肾功能不全的评判标准（肌酐清除率< 30 mL·min-1），可能增加患者严重不良反应发生的风险。

3.4 用药疗程

经统计，本研究中急性冠脉综合征患者人均使用注射用尼可地尔6.53 d，稳定型冠心病人均6.14 d，最短疗程1 d，最长疗程30 d。其中5例患者在无胸闷胸痛后仍使用超过一周，因此判定为用药疗程不合理。本研究中，注射用尼可地尔用药疗程整体偏长，考虑可能与用法用量有关，由于药液浓度过低从而影响了药效，反而增加了总疗程。指南推荐该药于48 h内持续静脉滴注，根据患者症状及血流动力学决定停药时间，尼可地尔给药后24 h持续有效。但是临床科室考虑没有足够的输液泵，采用每日静脉滴注一段时间的方式给药。当12 mg尼可地尔加入250 mL NS中以较低浓度静滴4 h，除了影响药物疗效外，更无形中增加了使用疗程以及患者和医保的经济负担。从第11版尼可地尔说明书中的药时曲线图中可以发现，以6 mg/body/hr持续静脉滴注6 h，24 h内血液中仍保持一定的药物浓度。可以将24 mg或36 mg的尼可地尔加入250 mL NS中静脉滴注4 h或6 h，药物能够安全、有效、经济、适当的发挥作用。

3.5 不良反应分析

尼可地尔主要的不良反应有头痛、恶心、呕吐、头晕等。此次研究中低血压的发生率明显高于说明书中的发生率（< 1%），这可能与给药剂量偏大有关。由于尼可地尔可引起血压降低，大剂量给药时增加了部分初始血压不高的患者出现低血压的风险，尤其是下壁心肌梗死及心力衰竭患者。大剂量给药也会增加尼可地尔致头痛的发生率，由于本研究人数限制及部分给药浓度偏低的患者，可能拉低了患者头痛头胀的发生率。药师建议以小剂量起始给药，考虑药效的同时也要考虑患者的耐受性，逐渐加量，根据症状进行个体化给药，而非统一剂量应用于所有患者，以减少不良反应的发生风险。英国提示尼可地尔会导致溃疡[12]，可发生在任何部位，任何用药时间。本研究中患者原患疾病中有6例胃溃疡、2例主动脉溃疡、2例十二指肠溃疡、1例下肢溃疡，对于已有溃疡的患者使用尼可地尔暂未发现溃疡相关病情加重的症状，但仍应持谨慎态度。

3.6 合并用药

目前抗心肌缺血的一线治疗药物包括β受体阻滞剂、CCB、短效硝酸酯类药物，尼可地尔在指南中的地位居于二线。《冠心病合理用药指南（第2版）》中提到当不能耐受β受体阻滞剂或该药作为初始治疗效果不满意时，可使用尼可地尔。本研究中β受体阻滞剂的使用率为65.42%（227/347），其余未使用的原因包括血压偏低，心率较慢，房室传导阻滞，变异型心绞痛等。但仍有15例患者无以上情况且未使用β受体阻滞剂，这15例患者使用尼可地尔的适宜性有待商榷。从表3中可以看出，住院期间三联抗心绞痛治疗的患者有85例，四联抗心绞痛治疗患者有23例，甚至存在五联抗心绞痛治疗患者2例，四联、五联用药抗心绞痛治疗目前未有足够的研究支持，虽然β受体阻滞剂的使用率尚可，但未全部达到最大耐受量。尼可地尔在临床的应用地位还需更多的循证医学证据支持。

本研究发现，尼可地尔在临床应用中仍存在较明显的不合理现象，增加了医保负担的同时，也增加了患者出现不良反应的概率。临床药师建议规范的进行个体化给药，严格把握适应证、禁忌症（包括患者血压及肾功能等）及疗程。临床药师通过合理性分析及文献查阅，在临床缺乏足够输液泵的情况下，总结并推荐安全有效的静脉滴注用法用量，体现了临床药师的价值。