方小三 王小明 韩婷 蒋彬 王冠男 奚士航

腹腔镜肝叶切除术(Laparoscopic Hepatectomy，LH)与传统根治切除术治疗原发性肝癌(PHC)疗效接近，且病人行LH的生存率也较理想[1]。有研究指出，LH因造成创伤小、术中出血少，病人术后创口愈合情况较好，并发症发生风险相对较低[2]。但受病人个体因素影响，仍有部分病人可发生LH术后相关并发症。其中胆漏是严重并发症之一，病情迁延可引发弥漫性腹膜炎[3]。研究证实，术后胆漏发生的危险因素包括合并胆管炎、肝功能指标、胆肠吻合口数量等[4]。本研究进一步构建PHC病人LH术后并发胆漏的风险预测模型。

对象与方法

一、对象

前瞻性选取医院2016年1月～2021年1月收治的100例PHC病人作为研究对象，年龄48～70岁，平均年龄(58.81±6.18)岁；男72例，女28例；肝癌巴塞罗那(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期[5]：0期22例，A1期78例。医院医学伦理委员会批准本研究，病人及家属签署知情同意书。纳入标准：(1)符合PHC诊断标准[6]，并经CT或核磁共振成像检查初步确诊；(2)经病理学检查为肝细胞型或胆管细胞型或混合型；(3)均为初次发病；(4)经临床评估，病人行手术治疗可行性高，可获得确切疗效，且病人麻醉耐受性好；(5)瘤体体积占肝体积<70%；(6)预期生存时间>3个月。排除标准：合并肝外转移；有腹腔积液；有其他部位原发肿瘤；近3个月内接受过外科手术治疗；患有感染性疾病；肝门部胆管癌。

二、方法

1.收集资料：记录病人基线资料及手术相关变量，包括年龄、性别、病灶直径(经CT检查评估)、BCLC分期(经CT检查及手术结果评估)、有无乙肝、有无肝癌家族史、术前肝功能、血常规指标、术前胆管炎(结合炎症、胆汁淤积表现及CT检查评估)、余肝体积(经CT检查评估)、手术时间、术中出血量。

2.血常规指标：检测白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)。术前肝功能指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)。

3.术后并发胆漏评估： 病人均行LH治疗，术中结扎直径稍大的胆管。术后3天～1个月，病人腹腔引流管内可见明显胆汁样液体，引流液总胆红素水平>3倍同期血清水平，或病人经肝内胆管显影检查，判定为胆漏。将病人分为胆漏组与未发生胆漏组。

三、统计学方法

结果

1.术后胆漏发生率：100例PHC病人LH术后共有11例(11.00%)发生胆漏，有89例(89.00%)未发生胆漏。

2.两组基线资料及手术相关变量比较见表1。 结果表明，胆漏组病灶直径、ALT、AST高于术前胆管炎未发生胆漏组，合并术前胆管炎占比高于未发生胆漏组，余肝体积低于未发生胆漏组，术中出血量多于未发生胆漏组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组年龄、性别、乙肝史、肝癌家族史、BCLC分期、WBC、PLT、手术时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线资料及手术相关变量比较

3.回归分析检验：LH术后并发胆漏的风险因子将PHC病人病灶直径、ALT、AST、术前胆管炎、余肝体积、术中出血量作为自变量，将LH术后胆漏发生情况作为因变量(1=发生胆漏，0=未发生胆漏)，变量赋值见表2；经单项Logistic回归分析结果显示，病灶直径、ALT、AST高、合并术前胆管炎、术中出血量多是LH术后胆漏发生的风险因子(OR>1，P<0.05)；余肝体积高是LH术后胆漏发生的保护因子(OR<1，P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值情况

表3 回归分析检验LH术后并发胆漏的风险因子

4.建立胆漏风险预测模型见表4。 分类变量计为0、1分，连续变量依据风险因子在回归分析模型中的系数进行计分，将B值最低者的最高分设为2分，其他风险因子最高分为(B值/最低B值)×2，所有风险因子最低分设为0，将所得评分四舍五入取整后，取绝对值，计算预测模型总分，建立风险预测模型。

表4 胆漏风险预测模型

5.胆漏风险预测模型预测胆漏的ROC结果见图1。绘制ROC曲线发现，胆漏风险预测模型用于预测LH术后胆漏发生风险的AUC为0.852，有一定预测价值，cut-off值取7.50分时可获得最佳预测效能，对应的AUC的95%置信区间、标准误、P、特异度、敏感度、约登指数分别为0.715～0.989、0.070、<0.001、0.820、0.727、0.547。

图1 胆漏风险预测模型预测胆漏的ROC曲线图

6.模型检验结果：在原有研究人群的基础上采用Bootstrap法重采样100次，获得内部验证人群，将建立的风险预测评分系统对内部验证人群病人进行风险评估，结果提示，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=3.041，P=0.782，拟合无显著差异，拟合满意。

讨论

目前LH术后胆漏主要因手术造成相关损伤，且受病人个体化因素影响，胆总管或胆囊因炎症或损伤出现破孔、裂开，进而引起胆液分泌物流出[7]。但医生难以通过引流管的引流情况判断胆漏来源，治疗难度较大[8]。仅有部分轻度胆漏可以自行愈合，而较严重胆漏行手术治疗，增加预后不良风险[9]。

大量研究报道，胆漏主要发生于肝胆外科手术后，发生率可达6.3%～35.7%[10-11]。本研究观察LH术后胆漏发生情况，结果显示，100例PHC病人LH术后共有11例发生胆漏，有89例未发生胆漏，说明LH术后胆漏发生风险高。初步比较胆漏组与未发生胆漏组基线资料及手术相关变量后，经单项Logistic回归分析结果显示，病灶直径、ALT、AST高、合并术前胆管炎、术中出血量多是LH术后胆漏发生的风险因子，余肝体积高是LH术后胆漏发生的保护因子，分析各项影响因子与胆漏发生的关系。

病灶直径大的病人，所需切除肝体积较大，造成手术创伤较大，有胆管损伤风险，进而可引起胆汁渗漏，诱发术后胆漏[12]。余肝体积高说明病人肝储备功能好，所需切除病灶较小，形成的手术刺激较小，手术相关损伤发生风险小，可预防胆漏发生[13]。针对此情况，可针对病灶直径大、余肝体积低的PHC病人，制定针对性手术治疗方案。

AST、ALT是肝功能主要检查指标，在肝细胞受损时，两者出现升高，反馈为病人肝功能较差[14]。行手术治疗后，病人肝功能进一步受损，失活的肝组织可发生液化，增加局部感染风险，且肝脏创面上的胆管支可发生破溃，易引发胆漏[15]。针对此情况，对肝功能较差的PHC病人，还应实施积极保肝治疗，以降低病人手术风险。

术前胆管炎可促使胆管壁小脓肿及水肿形成，加之手术操作造成刺激，引起局部创伤，术后残端愈合难度大，可增加感染风险，使病人更易发生术后胆漏[16]。对于合并术前胆管炎的PHC病人，行抗炎治疗尤为必要，可在胆管炎病情控制理想后，再行手术治疗[17]。术中出血量可反馈病人术中受创情况，出血量越多，病人所受手术创伤越大，胆管损伤风险较高，易发生胆漏[18]。此外，相关研究指出，术中出血量较多时，易发生视野受限，手术难度增大，更易发生医源性损伤，增加胆漏发生风险[19]。针对此情况，应在术前对PHC将病人进行合理的手术方案设计，并在术中规范操作，尽可能减少术中出血量，预防胆漏发生。

基于上述分析，进一步根据各影响因子构建胆漏风险预测模型。绘制ROC曲线发现，胆漏风险预测模型用于预测LH术后胆漏发生风险的AUC>0.80，有一定预测价值；在原有研究人群的基础上采用Bootstrap法重采样100次，获得内部验证人群，将建立的风险预测评分系统对内部验证人群病人进行风险评估，结果提示，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验P>0.05，拟合差异无统计学意义，拟合满意。临床可根据PHC病人风险预测模型评分情况，对高危病人完善术前影像学检查、血清检查，并根据检查结果，完善手术治疗措施，以降低手术刺激，进一步预防胆漏发生。而因本研究未能纳入病人凝血功能、白蛋白等指标，且仅观察病人术后胆漏发生情况，结论尚有局限，未来还应全面纳入PHC病人各项资料，进一步分析术后各项并发症发生情况，为PHC病人的合理治疗提供可借鉴的意见。