易东，刘心甜 综述 鄢华 审校

武汉亚洲心脏病医院心内科，湖北 武汉 430000

动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前全球首要的死亡原因[1]。动脉粥样硬化斑块形成是冠心病、缺血性脑卒中、周围血管疾病等疾病重要的病理机制[2]。近年来动脉粥样硬化疾病相关基础和临床研究均取得了较大的进展，目前认为动脉粥样硬化斑块形成涵盖众多的病理生理过程，包括内皮细胞损伤、脂质储积、血管平滑肌细胞增生和炎症反应等[3]。其中，血脂异常是ASCVD重要的危险因素，脂质储积是贯穿疾病发生和进展的病理生理过程，故血脂异常也是目前ASCVD治疗重要的靶点，尤其是低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c)相关药物管理是ASCVD治疗的重要组成[2-4]。本文主要就临床常用降脂药物对动脉粥样硬化斑块体积、组成和炎症反应的影响相关研究进展做一综述。

1 动脉粥样硬化斑块与临床预后

目前对动脉粥样硬化的关注主要聚焦于斑块的体积、组成和炎症反应，血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)和光学相干成像(optical coherence tomography，OCT)等腔内影像学设备的应用极大地拓展相关研究深度和广度[2，5-6]。斑块的体积可以直接影响局部血管的血流，引起组织缺血，斑块的组成和炎症反应决定了斑块的稳定性。大量研究证实斑块体积和主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)密切相关，一项纳入17项前瞻性随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)6 333例患者的Meta分析，采用IVUS评估降脂治疗对斑块体积和MACE(包含死亡、心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中或短暂性脑缺血发作)，发现斑块体积减少与MACE的降低具有显著的相关性，平均动脉粥样硬化斑块体积百分比(percentage of atheroma volume，PAV)每减少1%，MACE降低18%[2]。另一项Meta分析纳入11项RCT研究[其中2项聚焦急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者]7 864例患者，中位随访18个月，研究斑块体积变化与MACE(死亡、心梗和再血管化)的关系，发现斑块体积与心梗或再血管化风险正相关，提示斑块体积是心梗或再血管化风险潜在的替代指标[7]。

易损斑块是急性心血管事件发生重要的因素，其病理特征主要表现为脂质坏死核心大，纤维帽薄、巨噬细胞浸润明显[8-9]。一项急性冠脉综合征患者的OCT和IVUS研究发现，纤维帽厚度＜52μm和斑块负荷＞76%是斑块破裂的临界点[10]。炎症反应对ASCVD患者的预后也有重要的意义，一项纳入54项前瞻性研究160 309例血管病患者的Meta分析发现C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)与传统的心血管危险因素和炎症指标线性相关，且与缺血性血管疾病和非血管性死亡风险线性相关，校正年龄、性别及传统的危险因素后，CRP升高3倍，冠心病风险增加23%，缺血性卒中风险增加32%，血管性死亡风险增加34%，非血管性死亡风险增加34%。可见斑块的体积、组成和炎症反应均和ASCVD患者的预后有密切的关系。目前常用降脂药物，包括他汀类、胆固醇吸收抑制剂依折麦布、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂，可以改善ASCVD患者的预后，可能与其对斑块的体积、组成和(或)炎症反应相关[4，6]。

2 降脂药物对斑块体积的影响

他汀是目前ASCVD患者血脂管理的基石，其相关研究最多、最早。第一项他汀对斑块大小的研究发表于1995年，PLACⅠ研究纳入408例LDL-c≥3.36 mmol/L的冠心病患者，随机接受普伐他汀或安慰剂治疗，随访3年，定量冠状动脉造影(quantitative coronary angiography，QCA)评估斑块进展，结果发现普伐他汀降低LDL-c 28%，普伐他汀组最小管腔面积直径进展、斑块狭窄程度进展、新发冠脉病变均低于安慰剂组，同时普伐他汀组心梗风险更低[11]。IVUS能精确测量管腔的直径、面积，对斑块体积的评估具有明显优势，第一项IVUS评估降脂治疗对斑块体积影响的研究发表于1997年，纳入36例男性行冠脉球囊扩张成形术患者，随机分为普伐他汀治疗或饮食控制，发现普伐他汀能显著降低LDL-c，且能降低斑块面积和斑块指数，增大管腔面积[12]。随后大量的IVUS研究证实，他汀治疗可以显著的降低斑块体积[6]，且Meta分析证实ACS患者接受高强度他汀治疗将LDL-c降低至70 mg/dL能引起斑块体积减小[13]，且他汀强度越高，使用时间越长，效果越显著[14]。

胆固醇吸收抑制剂依折麦布是他汀治疗不达标患者重要的选择之一，2015年的PRECISE-IVUS研究纳入202例行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)术患者，随机接受阿托伐他汀单药治疗和阿托伐他汀联合依折麦布治疗，随访9～12个月，发现联合治疗能进一步降低LDL-c，且联合治疗能进一步降低PAV和动脉粥样硬化斑块总体积(total atheroma volume，TAV)[15]。ZIPANGU研究纳入131例行PCI、且有黄色斑块的稳定型冠心病患者，随机接受阿托伐他汀单药治疗或阿托伐他汀+依折麦布联合治疗，随访9个月，复查冠脉造影和IVUS，结果发现联合治疗组PAV显著缩小0.7%，而单药治疗组斑块体积无变化[16]。

PCSK9抑制剂是近年来血脂异常管理领域重要的进展之一，可以进一步改善ASCVD患者的预后。GRAGOV研究纳入968例他汀治疗的患者随机接受依洛尤单抗或安慰剂治疗76周，IVUS评估PCSK9抑制剂对斑块体积的影响，结果发现依洛尤单抗降低PAV和TAV，且依洛尤单抗组PAV和TAV逆转比例近70%，显著高于安慰剂组[17]。

3 降脂药物对斑块组成的影响

不稳定斑块导致的斑块破裂、斑块侵蚀是ACS重要的原因，斑块的组成决定了斑块的稳定性。2001年发表的GAIN研究首次利用IVUS观察斑块特征，纳入131例患者，随机接受阿托伐他汀治疗和常规治疗，随访12个月，观察非阻塞性病变(定义为直径狭窄＜50%)的进展情况，发现他汀治疗显著降低LDL-c，斑块体积和病变长度进展更缓慢，同时他汀治疗组斑块高回声指数显著增加，提示他汀治疗可能改善斑块稳定性[18]。一项前瞻性注册研究，共纳入280例经过他汀治疗6个月以上的冠心病患者，共获得293个非阻塞性脂质和122个和纤维斑块。根据达到的LDL-c水平(＜50 mg/dL、50～70 mg/dL、70～100 mg/dL、＜100 mg/dL)对受试者进行分层，比较OCT检测到的斑块微结构。结果显示LDL-c＜50 mg/dL受试者似乎有更多的纤维性斑块，相反脂质斑块倾向更少，且LDL-c水平显著与脂质弧和纤维帽厚度相关，相较于其余三组，LDL-C＜50 mg/dL的患者组拥有最小的脂质弧及最厚的纤维帽[19]。2016年STABLE研究纳入312例患者，随机接受瑞舒伐他汀40 mg和10 mg治疗，随访12个月，发现高强度他汀治疗显著降低坏死核心百分比、增加纤维脂肪体积百分比，虚拟组织学频率和薄纤维帽斑块比例降低[20]。随后Meta分析纳入8项RCT和7项观察性研究，1 623例ACS患者，发现高强度他汀治疗将LDL-c降低至70 mg/dL能引起斑块体积减小，同时致密钙化百分比增加[13]。同时，多项Meta分析利用OCT或IVUS观察他汀对斑块影响的RCT研究，发现他汀显著增加纤维帽厚度[14，21-22]、降低脂质弧[22]、增加致密钙化体积，且与他汀强度相关[14]，且回归分析显示他汀治疗对纤维帽的厚度的影响不依赖LDL-c的降低[22]。

依折麦布对斑块的组成也有明显的影响，一项RCT研究纳入63例心绞痛患者，患者病变基线OCT表现为临界、非罪犯、富含脂质的斑块，患者随机接受氟伐他汀联合依折麦布治疗和氟伐他汀单药治疗，随访9个月，复查OCT，结果发现联合治疗组LDL-c下降更显著，两组脂质弧显著减小，纤维帽厚度均显著增加，联合治疗组更显著[23]。而有研究纳入131例行PCI、且有黄色斑块的稳定型冠心病患者，随机接受阿托伐他汀单药治疗或阿托伐他汀联合依折麦布治疗，随访9个月，复查冠脉造影和IVUS，结果发现：联合治疗进一步降低血脂，两组黄色灰度均显著降低，提示联合依折麦布治疗可以改善患者斑块稳定性[16]。可见，目前大部分研究表明依折麦布可以影响斑块的组成，改善斑块的稳定性。

PCSK9抑制剂对斑块组成的影响相对较他汀少，且不同研究相差结果有所差异。968例他汀治疗的患者随机接受依洛尤单抗或安慰剂治疗76周，IVUS评估PCSK9抑制剂对斑块组成的影响，结果发现依洛尤单抗对斑块钙化、纤维成分、坏死核心无影响[17]。而另一项单中心开放标签前瞻性随机对照实验ALTAIR研究纳入24例他汀治疗后LDL-c≥70 mg/dL的患者，随机接受阿利珠单抗联合瑞舒伐他汀治疗或单用瑞舒伐他汀治疗，结果发现PCSK9抑制剂显著增加纤维帽厚度，降低脂质指数和巨噬细胞[24]。因此，目前PCSK9抑制剂对斑块的组成的影响尚无统一的结论。

4 降脂药物对斑块炎症反应的影响

21世纪以来，炎症反应一直是ASCVD研究中的热点之一，抑制炎症反应是他汀的多态效应重要的组成。一项前瞻性研究纳入55例动脉粥样硬化或动脉粥样硬化高危患者，阿托伐他汀治疗12周，治疗前后PET/CT检查，评估左主干炎症反应(18F-氟脱氧葡萄糖代谢情况，用靶-本底比值表示)，同时行增强CT记录高危形态(定义为非钙化或部分钙化斑块)，结果：有高危形态特征的病变靶-本底比值更高，且他汀治疗可以降低有高危形态特征病变靶本底比值[25]。同时，一项纳入113项RCT研究19 644例代谢综合征或相关疾病(含糖尿病、心血管疾病)患者的Meta分析也显示他汀治疗显著降低CRP、肿瘤坏死因α、白介素6和白介素1水平[26]。另一项Meta分析纳入2001—2005年23项降脂治疗(含他汀、依折麦布及其他)的RCT研究，中位随访12周，提示降脂治疗可以降低CRP水平，联合治疗能进一步降低CRP，他汀强度越高、降脂幅度越大，CRP降低越明显，LDL-c降低幅度与CRP下降幅度正相关[27]。可见他汀能改善斑块的炎症反应。

一项前瞻性RCT研究纳入63例心绞痛患者，OCT表现为临界、非罪犯、富含脂质的斑块，患者随机接受氟伐他汀联合依折麦布治疗或氟伐他汀单药治疗，随访9个月，复查OCT，结果：两组炎症指标无差异[23]。一项纳入27项临床研究超21 000例患者的Meta分析发现他汀联合依折麦布可以进一步改善患者血脂水平和达标率，同时能进一步降低hs-CRP水平[28]。此外，另一项Meta分析纳入24项他汀或依折麦布相关RCT研究，171 250例患者，中位随访4.2年，发现基础hsCRP水平与心梗风险正相关，而与全因死亡、心血管死亡无显著相关，降脂治疗能降低MACE，且治疗后CRP越低，效果越显著[29]。

PCSK9抑制剂对炎症反应的作用也存在争议，ALTAIR研究纳入24例他汀治疗后LDL-c≥70 mg/dL的患者，随机接受阿利珠单抗加瑞舒伐他汀联合治疗或单用瑞舒伐他汀治疗。结果发现PCSK9抑制剂显著降低斑块内巨噬细胞[24]。FOURIER研究纳入27 564例他汀治疗后LDL-c≥70 mg/dL的ASCVD患者，随机接受依诺尤单抗或安慰剂治疗2.2年，结果发现PCSK9抑制剂虽然能降低LDL-c和MACE，但并不降低CRP[30]。同样，ODYSSEY OUTCOMES研究中阿利西尤单抗也不能降低CRP[31]。Meta分析：10项PCSK9抑制剂相关RCT研究4 198例患者，发现PCSK9抑制剂并不能降低CRP，且亚组分析发现不同种类的PCSK9抑制剂、治疗周期、入选人群、治疗模式都不能降低CRP[27，32]。

综上所述，动脉粥样硬化斑块形成是ASCVD重要的病理生理基础，斑块的体积、组成和炎症反应与急性缺血事件的发生和远期预后密切相关。降脂治疗是斑块管理的核心之一，其中药物治疗有举足轻重的作用。强效他汀、联合依折麦布或PCSK9抑制剂等强效降脂治疗均可达到逆转斑块体积的目的。他汀应其多效性，能同时稳定斑块组成，降低炎症反应，是降脂治疗和斑块管理的基石。依折麦布和PCSK9抑制剂能进一步改善血脂达标率，并降低MACE，但它们对斑块组成和炎症反应的影响尚存争议，有待进一步研究。