李明瑞 综述 钟志雄 审校

广东医科大学，广东 湛江 524000

心力衰竭(heart failure，HF)主要是指由于心脏结构和/或功能异常导致心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起一系列心力衰竭症状和体征的复杂临床综合征。据《中国心血管健康与疾病报告2020》显示，中国心血管疾病患病率持续上升，现患人数高达3.30亿，其中心力衰竭患者约有890万[1]。临床上，常用脑钠肽类(BNP或NT-proBNP)作为心力衰竭诊断、治疗及预后评估的生物标志物。然而，人体外周血中脑钠肽水平受年龄、性别、BMI指数、肾功能等多种因素影响，不能准确反映心力衰竭的发生发展过程。因此，寻找敏感性、特异性更好的新型心衰生物标志物，已成为当务之急。近年来，研究者发现可溶性ST2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)具有独特的生物学特性和临床应用价值，被认可为一种新兴的心衰生物标记物，与脑钠肽等标志物联合使用，对心力衰竭的诊断及预后评估具有重要意义。本文将综述sST2在心力衰竭方面的研究进展。

1 sST2生物学特征

即使经过30年的研究和发现，心力衰竭患者血液循环中sST2的主要来源仍未完全阐明。目前，虽然学术界倾向于sST2从血管内皮分泌[2]，但是心脏成纤维细胞和心肌细胞也是ST2和白介素33(Interleukin-33)的重要来源。已知ST2主要有两种异构体发挥作用，分别是跨膜型ST2(ST2L)和可溶性ST2(sST2)。ST2与特异性功能配体IL-33形成的信号通路与心脏疾病相关，ST2/IL-33信号转导通路可启动复杂的心肌保护级联反应。当IL-33与ST2L和IL-1RACP(白介素1受体辅助蛋白)结合形成IL-33受体复合物时，被转运至细胞内启动下游IL-1相关蛋白激酶(胞浆髓样分化第一反应蛋白88 Myd88、白细胞介素1/4受体相关激酶IRAK1/4和肿瘤坏死因子受体相关因子6 TRAF6等一系列信号分子)信号传导。激活MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)和核因子κB(NF-κB)，调节基因转录，促使Th2(Th2辅助淋巴细胞)细胞效应因子IL-4、IL-5、IL-13等抵抗心肌细胞凋亡、缺血缺氧的效应物释放[3]。sST和ST2L与IL-33竞争性结合，阻断IL-33/ST2L信号通路，抑制心血管抗凋亡和抗心肌重构作用。这一机制参与了心力衰竭中心肌重构的过程。

2 ST2/IL-33信号通路的抗炎抗纤维化机制

IL-33被称为心脏保护性细胞因子，是一种具有炎症和生物力学双重特性的细胞因子。IL-33介导的免疫调节促进组织修复和缓解急性心脏损伤后心脏纤维化。最新研究结果表明，IL-33反应性ILC2(ILC2 II型先天淋巴样细胞)存在于心脏组织中，IL-33通过ST2诱导ILC2扩增并产生相关衍生因子ILC2s(2型细胞因子)、EGFR(表皮生长因子受体)和抗纤维化因子BMP-7，介导组织修复功能，包括EGFR信号传导、IL-13介导的M2巨噬细胞激活和BMP-7介导的抗纤维化反应。IL-33降低细胞外基质(ECM)合成和成纤维细胞(CF)活化相关的基因表达。保护心肌组织免受损伤，减少心肌细胞死亡、免疫细胞浸润和组织纤维化，改善心肌功能[4]。心脏成纤维细胞和心肌细胞可以产生IL-33和sST2以响应损伤或应激。损伤诱导心肌细胞释放的sST2水平明显高于ST2L。此时sST2与IL-33的结合占优势，抑制ST2L的心肌保护作用，发生心肌肥厚和纤维化，进而心室重构，导致心室功能障碍。此外，sST2和IL-33的结合作用减弱了IL-33对血管紧张素和去氧肾上腺素的拮抗作用，引起血压升高，增加心力衰竭患者心脏负荷，进一步促进心肌细胞肥大和心肌细胞凋亡[5]。

sST2通过NF-κB引起的促炎和促纤维化作用在心脏纤维化中起关键作用。sST2促进人心脏成纤维细胞(HCF)的线粒体融合，增加氧化应激，并通过NF-κB分泌炎症标志物。sST2及其介质神经纤毛蛋白-1(NRP-1)[一种纤维化前转化生长因子(TGF)-β1的调节剂]作为心脏成纤维细胞的激活剂，对心脏纤维化具有新的致病作用。NRP-1表达与sST2水平和心脏纤维化呈正相关。作为纤维化过程的生物靶点，NRP-1介导sST2诱导心脏成纤维细胞的活化，以及胶原蛋白和促纤维化分子的合成[5]，这使NRP-1成为纤维化疾病中一个有吸引力的干预靶点。此外，sST2可以独立于ST2/IL-33信号通路发出信号，在血管平滑肌细胞中，重组sST2增加了胶原、纤连蛋白、转化生长因子(TGF)-β和结缔组织生长因子(CTGF)的表达[6]。阻断NF-κB或线粒体活性氧可以恢复线粒体融合相关有丝分裂融合蛋白-1(MFN-1)的表达，改善氧化应激状态，减少炎症标志物的分泌[7]。

3 sST2在心力衰竭中的应用

3.1 sST2在急性心力衰竭中的应用 早先的PRIDE研究证实，没有足够的统计学证据表明sST2优于NT-proBNP并作为急性心力衰竭的最佳诊断标志物，其诊断效能低于NT-proBNP：ROC曲线下面积AUC值分别为0.74(P＜0.001)和0.94(P＜0.001)[8]。在YANG等[9]的荟萃分析中，从2021年开始，对比以往不同时期关于sST2的诊断性研究结果。虽然各研究结果的敏感性、特异性、DOR、AUC值异质性很大，但他们总结了出现异质性的各种原因(试验条件、仪器设备、操作技术等不尽相同)，仍得出结论，sST2具有良好的诊断价值，但其诊断效能无法替代BNP，且各研究得出的sST2诊断临界值并不统一。因此，有必要设计更高质量、大样本量、统一研究人群、统一对照人群、统一检测方法的前瞻性队列研究，以探索和验证YANG等[9]的分析结论可靠性。但sST2在预测急性心力衰竭患者的预后和指导治疗方面显示出非常高的临床价值。美国加州一家医疗中心的一项研究中，对150例急性不稳定心力衰竭患者在从入院到出院的6个时间点进行外周血sST2水平跟踪，结果发现，sST2浓度的变化对90 d内的患者死亡率有很强的预测作用，住院期间sST2水平下降15.5%以上，患者的死亡风险存在显著差异，其死亡率分别为7%和33%。即使患者BNP水平不高或治疗后降低，sST2的预测作用仍然有效，表明sST2的预测结果不受BNP或NT-proBNP影响。在连续动态测量中，sST2比BNP或NT-proBNP更能反映患者心力衰竭状态的变化，表明sST2具有更好的预测价值[10]。2017年JACC(美国心脏病学会杂志)一篇囊括全球4 835例急性心力衰竭患者的荟萃分析也发现，患者的sST2水平对MACE(主要心血管不良事件)具有良好的预后价值。值得注意的是，该分析发现出院时的sST2水平，而不是入院时的sST2水平，是随访期间心力衰竭再入院的更有力预测指标[11]。一项TRIUMPH临床队列研究中，荷兰的14个医疗中心在2009至2014年期间招募了496例急性心力衰竭患者[12]。在长达一年的随访中，对每个患者进行了7次(7个不同时间点)血样采集并进行分析。结果发现，无论NT-proBNP的重复测量结果如何，都不影响重复测量sST2是急性心衰患者预后的有力预测指标。在调整了其他临床影响因素和NT-proBNP后，基线sST2与主要终点的风险增加有关，基线sST2水平每增加1个标准差(SD)的风险比(HR)(on the log2 scale按log2的自然对数计算)为1.30(95%CI：1.08～1.56，P=0.005)。当考虑到重复测量时，对临床影响因素和NT-proBNP的重复测量进行调整,随访期间sST2水平每增加1 SD的调整风险比增加到1.85(95%CI：1.02～3.33，P=0.044)。重复测量考虑了sST2水平随时间的动态和连续变化，这可能更好地反映了部分心力衰竭患者潜在病理生理过程中发生的真实变化。值得注意的是，sST2水平通常在主要终点出现前几周开始上升。这表明sST2之于心力衰竭类似于糖化血红蛋白(HbA1c)之于糖尿病，可以反映过去一段时间内患者心力衰竭状态的变化。更有进一步研究探索BNP和sST2浓度的变化预测无症状社区患者新发MACE，对282例具有MACE危险因素的无症状患者进行纵向STOP-HF研究，证实sST2的纵向变化而非BNP是无症状、初无心血管事件、有心血管危险因素的流动人群MACE的显著统计预测因子[13]。而通过检测sST2找出心衰风险更高的患者，对他们采取针对性的健康教育和疾病管理，能够使再住院率降低，减少死亡，从整体上节省心力衰竭疾病的医疗成本。

3.2 sST2在慢性心力衰竭中的应用 许多国内外学者对sST2在慢性心力衰竭诊断中的价值进行了研究。2017年罗年桑等[14]发现，在高IL-33水平的射血分数保留型(HFpEF)心力衰竭患者中，sST2用于辅助诊断HF-pEF的价值优于NT-proBNP，敏感度及特异性均达到80%以上，联合检测可提高HFpEF确诊率。国外有学者比较了生长分化因子-15(GDF-15)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)和sST2作为生物标志物诊断HFpEF和HFrEF(射血分数降低型心力衰竭)的价值，发现GDF-15、Gal-3和sST2这三种生物标志物均可作为心力衰竭诊断的敏感指标，与无心力衰竭者相比，可以识别出HFpEF，将呼吸困难患者的病因是否心脏来源区分开来，在诊断中具有重要价值，但并不能有效地区分心力衰竭的类型。然而，BNP水平在HFrEF和HFpEF中更高，并能更好地区分HFrEF和HFpEF，sST2无法取代BNP作为诊断心力衰竭的最优选择[15]。有学者探究sST2在HFpEF、射血分数中间值心力衰竭(HFmrEF)和HFrEF心力衰竭患者中的预后价值，发现HFpEF、HFmrEF和HFrEF之间的sST2水平没有显著差异；基线sST2水平与心力衰竭患者不良预后风险增加相关，但与患者的射血分数无关；联合使用sST2和NT-proBNP可能比单独使用这两个指标有更好的预测价值，这一价值对于HFrEF患者尤为显著[16]。GAGGIN等[17]对151例左心室收缩功能不全的慢性心力衰竭患者的血浆NT-proBNP、sST2、GDF-15和hsTnT水平进行了追踪、监测和分析，时间超过10个月。四种生物标志物均可预测心血管事件的发生，但只有持续监测sST2才能提高对预后判断的准确性，更好地预测患者左心室功能的变化。2016年JACC一篇关于sST2在慢性心力衰竭中的预后价值荟萃分析指出：慢性充血性心力衰竭患者的全因死亡和心血管死亡风险随着血浆sST2水平的升高而增加；以35 ng/mL为临界值，sST2高于临界值，患者1年死亡率显著增加。同时，sST2是慢性心力衰竭门诊随访患者全因死亡和心血管死亡的独立预测因子(中位HR值分别为1.75和1.79)，是一个有价值的风险分层指标[18]。2018年，一项涉及6个慢性心力衰竭队列总共4 268例患者的大型队列研究发现，sST2对患者预后具有很强的独立预测价值，其预测能力优于NT-proBNP和hs-TnT。不同的是，该研究认为，sST2预测全因死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的最佳临界值为28 ng/mL。在包括NT-proBNP和hs-TnT的多变量预测模型中，sST2每增加一倍，全因死亡、心血管死亡和心力衰竭再住院的风险分别增加26%、25%和30%。并且sST2在没有心衰病史的亚组中也保持其独立的预后价值[19]。然而，在2020年HOU等[20]发表的研究认为，以sST2水平43.43μng/mL为临界值预测严重心力衰竭患者全因死亡有较好的区分性。这有待于更多的研究和更多的学术探讨以拟定明确的判断阈值。

4 sST2在指导心力衰竭药物治疗方面的价值

随着研究的深入，sST2在药物治疗指导方面也存在重要的价值。PARADIGM-HF(前瞻性比较ARNI与ACEI，以确定全球心力衰竭的死亡率和发病率的影响)试验中，首次记录到sST2水平随药物治疗时间降低，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦明显降低sST2的水平，在随访的第1个月和第8个月均有降低sST2的作用，依那普利则不能。在校正了包含NT-proBNP和hs-TnT在内的其他预测因子后，基线sST2仍然是结局的独立预测因子，与预后结果呈线性关系。但此次试验未能得出一个与风险高低相关的特定阈值，值得进一步探讨[21]。另一项前瞻性对照研究：比较亲脂性阿托伐他汀和亲水性瑞舒伐他汀对心力衰竭患者左心室功能、炎症和纤维化生物标志物的影响。结果阿托伐他汀组左心室射血分数的增加显著大于瑞舒伐他汀组(6.5%[3-11]vs 4%[2-5]，P=0.006)。阿托伐他汀组sST2(pg/mL)水平的降低比瑞舒伐他汀组更显著[-255(-383)～(-109.8)vs(-151)(-216)～(-69)，P=0.003]。亲脂性阿托伐他汀在增加左心室射血分数和降低sST2(抗炎抗纤维化)方面优于亲水性瑞舒伐他汀，对于合并有心力衰竭者的抗炎降脂方案，选择阿托伐他汀可能获益更多[22]。2020年西班牙的一项多中心临床试验旨在探讨可溶性ST2的循环水平是否可以预测急性心力衰竭伴肾功能不全患者在24 h和72 h的累积利尿效率，研究包括160例急性心力衰竭合并肾衰竭患者(eGFR：60 mL/min·1.73 m2)，发现在24 h和72 h，早期sST2测量可作为利尿剂(呋塞米)疗效不佳的独立预测因子；在急性心力衰竭和呼吸窘迫的患者中，利尿效果差的患者循环sST2水平更高，两者呈独立负相关[23]，这有助于及时调整利尿用药方案。研究伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的疗效，国内学者在经过6个月的抗心衰药物治疗及随访后，发现加用伊伐布雷定治疗的观察组患者，治疗总有效率为95.6%，明显高于对照组(常规抗心衰药物治疗)的73.3%。在两组不良反应发生率相近的情况下，相较于对照组，观察组患者左心室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张期末期内径(LVEDD)明显改善，血清GDF-15、sST2水平明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)[24]。降低sST2值意味着更低的心血管风险，sST2值变化可用于评估某药物干预对心力衰竭患者的治疗效果，帮助调整治疗方案，判断是否值得临床推广应用。

5 展望

总结以上研究，可以明确sST2在诊断方面相较于BNP没有突出优势，但BNP在管理心力衰竭方面有一定局限性。早期筛查检测不普及、无法鉴别最需积极治疗的高风险患者、无法实时调整药物剂量、患者出院后难以监控、无法知道再入院的风险有多高等是目前心力衰竭管理的缺陷。sST2是急性和慢性心力衰竭预后不良的独立预测因子。sST2之于心力衰竭就像HbA1c之于糖尿病。由于sST2随患者病情变化而迅速变化，且具有稳定的生物变异性，不受诸多混杂因素影响，sST2动态监测水平升高是未来MACE的强有力预测指标。sST2与多个标志物联合应用，其预测性能更好。sST2的上述优点可能为基层医师解决上述缺陷提供一种方便的方法，帮助我国在大力发展基层医疗、分级诊疗的情况下，更好地监测门诊流动患者的临床状态，帮助高风险患者及时获得良好的救治，这可以一定程度上缓解我国医疗保健系统的重担，更加合理有效地利用医疗资源，有效减少医疗资源的消耗。但是目前sST2的治疗指导标准还未建立，在评估预后和指导治疗方面仍留有争议，存在很大的发展空间[25]。这应该在更多具有严格设计和高度同质性的研究中进一步评估。