王洪阳 关静 王秋菊

中国人民解放军总医院第一医学中心耳鼻咽喉头颈外科，耳鼻咽喉头颈外科医学部，国家耳鼻咽喉疾病临床医学研究中心，解放军耳鼻咽喉研究所，聋病教育部重点实验室，聋病防治北京市重点实验室（北京100853）

遗传咨询是联合人类基因组技术和人类遗传 学知识，为病人开展遗传咨询、基因诊断、遗传病干预的相关医学服务。遗传咨询师可以将先进的技术以通俗易懂的方式宣传给大众，同时能为普通大众遇到的遗传问题提供建议及相关解决方案，使先进技术迅速、准确的转化为临床应用。随着基因检测和生物信息技术的进步，尤其是我国二胎政策的放开，遗传咨询的需求猛增，我们正在走进一个应用基因组检测进行临床实践的新医学时代，遗传咨询则是新医学时代的产物[1]。为了保障全民健康，降低出生缺陷，遗传咨询势在必行，遗传咨询师必不可少。

聋病是常见的出生缺陷，多为单基因病，遵循孟德尔遗传规律，是遗传咨询的重要组成部分。聋病的基因型和表型均存在高度异质性，聋病遗传咨询存在人员数量少、资质不足、欠缺规范等问题[1,2]。

1 我国遗传咨询的现状与总体判断

1.1 遗传咨询需求

我国每年约有100万出生缺陷儿，耳聋是较为常见的出生缺陷，我国听力言语残疾人口达2780万[3]，先天性听力损失发生率2-3‰，出生缺陷已成为我国一个重大的公共卫生问题。高通量测序技术的发展为出生缺陷的预防和诊治带来了福音，遗传咨询是基因测序转向临床应用必不可少的一环，到目前为止，我国遗传咨询机构缺乏，没有专业的遗传咨询师，公众对遗传咨询认知不足，严重制约了我国基因测序等先进技术的应用和普及。截至2018年，美国共有约4000名遗传咨询师，而我国目前遗传咨询多由专科临床医生兼任，这一缺口预计是美国的3-5倍左右。

1.2 遗传咨询师培训班

中国的遗传咨询在大多数临床中并没有设立专门的遗传咨询门诊，只是在计划生育、妇幼保健或临床专科门诊里同时开设遗传及生育咨询等服务。目前我国的临床遗传咨询培训工作正在有序推进，许多短期培训班在为临床培训专业咨询人员，其中，中国遗传学会遗传咨询分会与国家卫生计生能力建设和继续教育中心联合实施的临床遗传咨询能力专向培训，课程结束考核后颁发相应的职业技能培训合格证书，使中国遗传咨询的正规化和职业化向前迈进一大步。在聋病遗传咨询方面，“遗传性耳聋临床咨询师培训班”是针对耳聋相关遗传咨询的专科培训，与全科遗传咨询师培训班相辅相成，有力地推动了我国临床遗传咨询工作的开展。

1.3 遗传咨询相关政策法规

2020年3月，人社部、市场监督管理局和国家统计局联合发布16个新职业，其中包括“出生缺陷防控咨询师”，其主要工作任务涵盖了遗传咨询师的范畴。2019年5月10日，为促进我国遗传咨询的快速发展，推动建立权威、科学、规范的遗传咨询师国家职业标准，国家卫生健康委能力建设和继续教育中心邀请人社部职业能力建设司、国家卫生健康委妇幼健康司，正式启动“遗传咨询专项能力建设工程”，并组织筹建遗传咨询师国家职业标准专家委员会。我国在遗传咨询及基因信息保护层面的法规有40余部，明确了遗传咨询技术规范、伦理及相关操作技术考核标准等相关内容。

2 聋病遗传咨询师培训内容

聋病遗传咨询培训围绕临床咨询实践开展，包括帮助咨询者理解遗传因素对疾病的作用，解释遗传检测结果及其在疾病诊断、治疗和预后上的意义，告知遗传方式和预测后代的患病风险，指导再生育方法选择的交流沟通过程。咨询对象包括但不限于耳聋患者家庭，取决于受检者的身份和检测目的。聋病遗传咨询的主要内容包括：疾病发生的病因，发展趋势和严重程度，初次（或再次）妊娠发生同种疾病的风险，以及对于风险的有效防控措施等。

2.1 聋病遗传咨询的临床流程

聋病遗传咨询主要包括遗传学检测前和检测后两部分咨询内容，咨询过程中需严格执行知情同意原则及趋利、避害、公平、自主四大伦理学原则，严格质量控制，确保结果准确，对结果进行非倾向性的客观解读和咨询[4]。

遗传学检测前咨询主要包括患者信息采集和初步临床诊断，表型信息的准确收集整理和认知有益于精准高效的基因检测方法的选择，协助制定个性化的检测策略[5]。首先通过详细问诊及耳科听力学相关检查、影像学及实验室相关检查明确患者的临床表型。随后根据患者临床表型及是否有环境因素或家族遗传史，来进一步排除非遗传性耳聋。根据相关听力检查或是已经确诊的听力学记录来判断患者的听力损失情况，确定患者的听力损失类型及听力损失程度，询问患者的发病年龄以及家族中相同症状患者的情况。然后询问患者的相关病史及家族史，绘制出家系图谱，通过分析家系图谱的遗传特性，提出最可能的遗传规律和模式。其次，告知遗传学检测的目的和意义、不同检测方法及局限性、所需时间、费用、可能的检测结果等信息，指导患者及其家庭在知情同意的前提下选择适当的基因检测方法，帮助寻找耳聋的致病基因。

遗传学检测后的咨询与检测前遗传咨询相得益彰，主要对患者的基因型与临床表型信息进行综合分析，评估疾病遗传方式与规律、发生发展趋势、预后及再发风险，提供合理的干预措施选择和预防建议，如产前诊断、胚胎植入前遗传学诊断（pre‐implantation genetic diagnosis,PGD）等，并同时疏导由基因检测结果产生的患者及家属的心理问题。遗传性耳聋包含孟德尔遗传的所有遗传模式，不同遗传模式检测结果的遗传咨询需根据咨询目的、咨询者与先证者的关系给出相应指导[6]。

2.2 特殊类型的聋病遗传咨询

聋病的遗传和表型异质性和复杂性、部分基因的不完全外显性（如线粒体基因突变、GJB2c.109G>A变异和部分常染色体显性基因突变）、同证婚配、存在多重基因突变等特征以及检测技术的局限性增加了遗传咨询的难度，聋病的遗传咨询需根据不同个体的基因型和表型，结合循证医学证据，为患者提供精准的咨询[7]。

2.2.1 未找到遗传病因患者的遗传咨询

对于暂未找到遗传病因的患者，包括阴性结果和意义未明等结果，考虑可能与遗传检测方法、生物信息分析、表观遗传和环境因素等非遗传因素相关。对该类患者，根据听力损失类型、程度等临床表型给予适当的临床干预；需明确是否需要进一步检查检验或实验来明确变异的致病性或良性趋势，尤其是针对意义不明的变异，如对于符合常染色体显性遗传模式的家系，若检出意义未明的变异，应建议家系内共分离验证，评估该变异是否可上升为致病或可疑致病变异；进一步补充其他系统检查，进行定期随访；根据检测技术发展选择新的遗传学检测方法或数据重分析；关注疾病或可能致病变异的最新进展，进行知识更新。对于此类遗传病因暂不明确的个人或家庭，不建议进行产前诊断和/或PGD，产前诊断和PGD必须严格遵循规范化流程和伦理审批。

2.2.2 意外（次要）发现的遗传咨询

除基因芯片、Sanger测序外，二代测序，包括目标区域捕获测序、全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）、全基因组测序（whole genome sequencing,WGS）在聋病基因检测中越来越普及应用，逐渐成为聋病基因诊断的重要工具。WES和WGS在部分受检者中可能检测出与受检指征无关的致病变异，且具有重要临床意义，如对未来发病的预测及预防性诊治等，这些变异是无意中发现的，称为意外发现[7]，也称次要发现。美国医学遗传及基因组委员会对于致病变异和可能致病变异，可根据受检者意愿进行报告，而对意义不明的罕见变异，不建议进行报告。国内的专家共识根据相关变异在中国人群的频率和外显率等特征，制定符合国情的政策和方案，需征求受检者或其监护人意见，是否希望知晓意外发现的结果。

2.2.3 耳聋基因携带者的遗传咨询

非综合症型耳聋中约70%为常染色体隐性遗传，其相关基因杂合致病变异携带者的另一条染色体上的等位基因是正常的，携带者本身并无相关症状，但携带者生育下一代存在高于常人的风险。当家族中存在已知的聋病相关致病变异时，可以直接针对致病变异进行检测来确定遗传风险。临床上更常见的是在未知家庭内致病变异的前提下，由常见耳聋基因筛查发现的携带者，如新生儿筛查、婚前、孕前、产前筛查等，筛查的范围多数为常见耳聋基因的常见位点，其中GJB2和SLC26A4基因均表现为常染色体隐性遗传（少数GJB2基因变异为常染色显性遗传，不包括在筛查变异中）。此外，也有部分携带者是高通量测序如WES或WGS的意外发现。

对于新生儿耳聋基因筛查发现的常染色体隐性基因致病变异携带者，建议父母密切关注孩子听力情况，根据新生儿听力初筛和复筛通过与否，进一步决定是否需要进行诊断性听力检测和/或携带基因的全序列检测，以便给与早期干预。对于孕前及产前常见耳聋基因筛查携带者，为生育耳聋高风险家庭，建议配偶进行进一步相关基因检测，并根据需求和筛查时间提供产前诊断或孕前诊断。

2.2.4 综合征型耳聋的遗传咨询

综合征型耳聋在遗传性耳聋中约占30%，是指患者除了听力损失，还同时伴有全身其他器官系统的疾病，综合征型耳聋变化多样，症状繁多，其遗传背景更为复杂，是遗传咨询的难点。部分综合征的临床表型复杂多样，可以分为若干型，从病因学角度看每个型实质上是不同的疾病，其致病基因也存在差异。因此，需要建立综合征型耳聋针对性的诊疗流程和专家共识，突破对罕见聋病综合征的认识局限，实现靶向干预和有效咨询指导。

因累及全身多个器官系统，多学科联合诊治在综合征型耳聋遗传咨询中发挥重要作用，为患者提供个性化综合治疗方案，通过遗传咨询帮助患者家系明确致病基因，并且分子诊断早于临床诊断，可有效地进行定期治疗和早期预防。

3 聋病遗传咨询师培训形式

“遗传性耳聋临床咨询师培训班”迄今已成功举办四届，由中国遗传学会遗传咨询师分会、中国医疗保健国际交流促进会耳内科学分会和解放军耳鼻咽喉研究所共同打造，每届限额招收学员，课程结束考核后颁发相应的“遗传性耳聋咨询培训班结业证书”。该培训班是针对耳聋相关遗传咨询的专科培训，与全科遗传咨询师培训班相辅相成，是更具专科特色的培训课程。培训专家教授由来自国内外的遗传学研究领域的顶级专家及耳科学领域的临床专家组成，专家教授们毫不保留地将自己学习工作中的经验拿出来与大家分享，深入浅出，围绕国内外遗传咨询现状、遗传学的基础知识、基因测序技术的临床应用、疾病的遗传咨询、耳聋基因寻找及功能分析策略、单基因病产前诊断及胚胎植入前遗传学诊断的意义、新生儿听力与基因联合筛查策略及结果解读等遗传性耳聋遗传咨询中的基础知识和热点前沿问题进行交流培训。遗传性耳聋遗传咨询师培训班的成功举办为我国建立聋病遗传咨询体系、培养合格的临床聋病遗传咨询师起到了良好的引领和推动作用。

学习班采取了新型的高强度的学习管理模式，白天学习，晚间考核，考核内容包括理论知识考核、咨询案例考核及文献分享等形式。并进行典型临床咨询案例要点讨论等，将理论知识与临床实践紧密结合，融会贯通。近一周的紧锣密鼓的学习使学员完成了学生的角色转化，认真地接受培训。

聋病遗传咨询是临床应用型工作，尽管培训班充分讲解了聋病相关遗传学基础知识和典型的聋病临床遗传咨询案例，但在临床实践过程中，需不断将理论活用到实践中，从实践中总结经验，再将经验升华到理论，才能更好地完成聋病的临床遗传咨询工作。此外，聋病遗传咨询涉及面广，知识的与时俱进和学习能力在咨询工作中发挥至关重要的作用，一方面需根据临床工作发现问题解决问题，另一方面要不断更新自己的知识库，以便为患者及家庭提供更加全面准确的咨询。

4 聋病遗传咨询小结与展望

聋病遗传咨询经过近几年的临床实践与推广，已逐步规范和流程化。未来聋病遗传咨询在线下培训和面谈咨询的基础上，将通过大数据、多中心、远程会诊等模式，进一步精准和规范，最终更好地实现遗传相关性聋病的诊断、预防和治疗的初衷。